Adyuvantes para vacunas: ¡un componente esencial en las vacunas modernas!

El equipo de investigación de adyuvantes de las vacunas del Statens Serum Institut tiene la misión de desarrollar nuevos adyuvantes para las vacunas.

Las vacunas son, con mucho, la intervención médica de mayor éxito de la historia, y sólo el acceso al agua potable y al saneamiento ha permitido una mayor mejora de la esperanza de vida. La primera generación de vacunas consistía en virus o bacterias totalmente inactivados, atenuados o alterados (divididos) que prevenían enfermedades como la viruela, la tuberculosis (TB; vacuna BCG), el sarampión, la poliomielitis (vacunas OPV/IPV) y la gripe. Además de contener los antígenos de la vacuna, todas estas tecnologías vacunales contienen también componentes inmunoestimulantes que activan el sistema inmunitario innato para aumentar y modular la respuesta inmunitaria adaptativa a los antígenos. Otra estrategia ha consistido en aislar, purificar y desintoxicar las toxinas directamente de los patógenos, un método aplicado en las vacunas contra la difteria y el tétanos.

Común a muchas de estas vacunas es que exigen la producción de los propios patógenos, aunque a menudo en forma atenuada. Las desventajas obvias relacionadas con la producción de este enfoque se han sorteado mediante la implementación de métodos de producción recombinante que utilizan sistemas de expresión benignos como E. coli para producir los antígenos vacunales basados en proteínas con altos rendimientos.

Adyuvantes de las vacunas

Estas vacunas altamente purificadas y producidas de forma recombinante no son capaces de activar y potenciar suficientemente la respuesta inmunitaria por sí mismas. Por lo tanto, se añaden adyuvantes para suministrar la señal de «peligro» y desencadenar la activación inmunitaria innata y la potenciación de la vacuna.

Las vacunas contra la difteria y el tétanos contienen el adyuvante hidróxido de aluminio, que potencia una respuesta de anticuerpos específica del antígeno necesaria para proteger contra estas infecciones. Este adyuvante ha sido el más utilizado desde la década de 1930, cuando se introdujo por primera vez. De hecho, desde entonces sólo se ha aprobado el uso en humanos de un pequeño número de adyuvantes basados en otras sales minerales, emulsiones de escualeno y virosomas. Una característica común de estos adyuvantes es que aumentan significativamente la respuesta humoral de anticuerpos a los antígenos de las vacunas, pero no son capaces de montar el tipo de inmunidad mediada por células (CMI; véase el recuadro) que es importante para la protección contra muchas de las enfermedades infecciosas más desafiantes hoy en día, como la tuberculosis, la clamidia y la gripe pandémica.

Los adyuvantes de las vacunas modernas, como el adyuvante AS01 utilizado en la vacuna Shingrix® (GSK), recientemente registrada, contra el herpes zóster inducido por el virus de la varicela, consisten en un sistema de administración, normalmente basado en emulsiones o liposomas que llevan moléculas especiales que el sistema inmunitario reconoce como extrañas.

Estos inmunoestimuladores suelen ser análogos sintéticos de los llamados «patrones moleculares asociados a patógenos», o PAMP, y pueden modular las células inmunitarias para que reaccionen de una manera específica. Pueden, por ejemplo, desplazar los anticuerpos inducidos hacia funciones especiales o inducir un determinado tipo de célula T con capacidad especial para matar las células infectadas (las llamadas «células T asesinas» o «linfocitos T citotóxicos» (CTL)) o modular la localización de las células inmunitarias en tejidos específicos, como los intestinos o los pulmones.

La mayoría de los inmunoestimuladores en desarrollo clínico activan receptores de la llamada «familia de los receptores tipo Toll» (TLR) o de los «receptores de lectina tipo C» (CLR) y tendrán un gran impacto en la eficacia de las nuevas vacunas, especialmente en aquellos casos en los que se requiere una fuerte respuesta CMI para la protección.

Statens Serum Institut

El Statens Serum Institut danés es una empresa estatal bajo los auspicios del ministro de Sanidad, y está situado cerca del centro de la ciudad de Copenhague, Dinamarca. El Statens Serum Institut es responsable de la preparación de Dinamarca contra las enfermedades infecciosas, lo que implica la vigilancia de las enfermedades a través de la colaboración internacional, y la consulta con el sistema sanitario danés y las autoridades en caso de epidemias que requieran una acción urgente.

Investigación sobre vacunas en el Statens Serum Institut

La investigación sobre vacunas en el Statens Serum Institut se remonta a la fundación del instituto en 1902, cuando se creó para producir antisueros contra la difteria. La investigación pronto se amplió a otras enfermedades epidémicas. La investigación sobre vacunas en el Statens Serum Institut se centra en enfermedades que representan una gran amenaza para la salud mundial. En la actualidad, el principal esfuerzo se dedica a las vacunas contra la tuberculosis, la clamidia, el VIH y la gripe pandémica.

El programa de investigación sobre vacunas es parte integrante de la misión principal del SSI con respecto a la preparación y el suministro de vacunas. La mayor parte de la investigación sobre vacunas que se lleva a cabo en el Statens Serum Institut se enmarca en el Centro de Investigación sobre Vacunas y abarca la totalidad del desarrollo de vacunas, desde la generación de hipótesis y la investigación básica hasta la evaluación clínica de las vacunas en seres humanos. El centro se centra en las respuestas inmunológicas a la infección y en la investigación básica y traslacional de vacunas, lo que implica programas detallados de descubrimiento de antígenos destinados a identificar las proteínas expresadas por los patógenos objetivo y reconocidas por el sistema inmunitario.

Actualmente, los dos principales programas estratégicos de vacunas se dirigen al desarrollo de nuevas vacunas contra la tuberculosis y la clamidia.

La tuberculosis es uno de los principales asesinos infecciosos del mundo actual y causó aproximadamente 1,6 millones de muertes en 2017, incluidos 230.000 niños. La vacuna del Bacilo de Calmette-Guérin protege eficazmente a los niños y se administra a los bebés lo más cerca posible del momento del nacimiento en los países donde la tuberculosis es frecuente. Sin embargo, la eficacia de la BCG disminuye con el paso de los años, y suele tener poco efecto protector cuando los niños entran en la adolescencia. Por lo tanto, hay una necesidad urgente de vacunas que puedan mejorar la protección contra la tuberculosis, especialmente en adolescentes y adultos.

La clamidia trachomatis es una de las infecciones de transmisión sexual más prevalentes y sólo en Estados Unidos se registraron 1,7 millones de casos en 2017.

Desgraciadamente, esta infección está aparentemente muy infradiagnosticada, y muchos países no informan de las tasas de enfermedad, lo que hace difícil obtener una visión exacta de la carga. Puede causar daños permanentes en el sistema reproductivo de las mujeres, pudiendo provocar embarazos ectópicos fatales o infertilidad.

Algunos serotipos de Chlamydia trachomatis causan además tracoma, infección bajo los párpados, que puede acabar provocando ceguera. Esta enfermedad es un importante problema sanitario en África, Asia y América Central y del Sur, donde causa la ceguera de 1,2 millones de personas y la reducción de la visión de otro millón de personas.

Ambos patógenos infectan las células y las vacunas contra ellos exigen, por tanto, adyuvantes que induzcan una fuerte respuesta CMI.

Investigación sobre adyuvantes para vacunas

Durante la última década, el Statens Serum Institut ha desarrollado nuevos adyuvantes para vacunas, además de participar en el desarrollo de vacunas contra la tuberculosis y la clamidia.

El objetivo de nuestra investigación es adaptar el adyuvante para inducir la respuesta inmunitaria exacta necesaria para controlar el patógeno en cuestión. Esto es posible mediante la construcción de adyuvantes basados en liposomas que incorporan inmunoestimuladores. Los inmunoestimuladores se derivan de las moléculas PAMP naturales de los microorganismos que activan diferentes partes del sistema inmunitario. Las propiedades de estos liposomas pueden modificarse, y pueden producirse en diferentes tamaños y con diferentes moléculas incorporadas en función de la respuesta inmunitaria necesaria para una vacuna específica. Los liposomas hechos a medida se combinan con el antígeno de la vacuna en la vacuna final. El liposoma garantizará que el antígeno de la vacuna se presente a las células adecuadas del sistema inmunitario y que se genere la respuesta inmunitaria deseada.

En nuestra búsqueda del adyuvante ideal para un antígeno de la vacuna modificamos sistemáticamente la composición del sistema de administración de la vacuna y/o los inmunoestimuladores. Modificamos la composición de las partículas de administración para cambiar las características físicas del sistema de administración de la vacuna, por ejemplo, en términos de tamaño, fluidez o carga. Tales modificaciones pueden utilizarse para garantizar una adsorción óptima del antígeno, el depósito de la vacuna, la captación y la presentación in vivo, etc. La fluidez del liposoma puede, por ejemplo, tener una profunda influencia en la distribución de los componentes de la vacuna y en el nivel de la CMI y de las respuestas de los anticuerpos.

En nuestra búsqueda del inmunomodulador óptimo hemos encontrado que varios lípidos micobacterianos tienen fuertes efectos inmunomoduladores que pueden ser explotados para el desarrollo de vacunas. Hemos participado en el descubrimiento de la α, α’ trehalosa 6,6′ dibenato (TDB) como un inmunomodulador eficaz para la inducción de respuestas inmunes mediadas por células y la disección de las vías de señalización implicadas.

El programa de descubrimiento de inmunomoduladores también ha identificado el monomicoloyl glicerol (MMG) micobacteriano como un activador eficaz de las células dendríticas humanas y como inmunomodulador, dando lugar a una respuesta Th1 prominente en modelos animales. En este programa de descubrimiento también ha sido importante para nosotros comprender los mecanismos innatos activados por estos nuevos inmunomoduladores. Por último, la vía de vacunación también se está evaluando en el grupo y se ha demostrado que tiene un impacto importante en la respuesta inmunitaria inducida. Por lo tanto, estamos trabajando con diferentes estrategias de inmunización, incluida la administración en las vías respiratorias superiores, para mejorar las respuestas inmunitarias protectoras en las superficies de las mucosas.

Los adyuvantes CAF de SSI

Todos nuestros adyuvantes se basan en liposomas con carga positiva y, por lo tanto, se denominan formulaciones de adyuvantes catiónicos (CAF). La primera formulación adyuvante desarrollada en nuestro laboratorio consiste en liposomas formados por dimetildioctadecilamonio (DDA) estabilizados con el inmunomodulador micobacteriano sintético TDB, que se introduce en las bicapas lipídicas.

El DDA actúa como un vehículo de entrega que sirve para promover la captación y la presentación del antígeno de la vacuna en el subconjunto pertinente de células presentadoras de antígenos (CPA), mientras que el TDB actúa como inmunomodulador, activando las CPA para inducir respuestas combinadas Th1 y Th17 CMI. Juntos, los dos componentes, DDA y TDB, actúan en sinergia para generar respuestas de células T y anticuerpos altamente potentes que han demostrado ser eficaces en vacunas contra una serie de enfermedades diferentes, por ejemplo, en modelos animales de melanoma, gripe, clamidia, tuberculosis, estreptococos del grupo A y malaria.

CAF01 se ha probado en cinco ensayos clínicos de fase I para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la inmunogenicidad de diferentes dosis de CAF01 administradas en combinación con varias vacunas basadas en proteínas y péptidos (ensayos clínicos nº NCT00922363, NCT01009762, NCT01141205, NCT02787109). Estos estudios demostraron que CAF01 es seguro y eficaz para inducir células T específicas de la vacuna, que desempeñan un papel importante en la protección contra, por ejemplo, la tuberculosis, la clamidia, la malaria y la gripe pandémica.

Nuestro adyuvante de segunda generación, CAF09, que consiste en DDA, MMG y polyIC, demostró ser muy eficaz para inducir células T citotóxicas específicas de antígeno contra antígenos basados en proteínas y péptidos. Este adyuvante es, por tanto, un candidato potencial para vacunas contra, por ejemplo, el VIH, el cáncer, la gripe pandémica, etc. En la actualidad se está sometiendo a evaluaciones clínicas en humanos en una vacuna terapéutica contra el cáncer de próstata (NCT03412786) y en una vacuna contra el cáncer basada en neoantígenos contra varios tipos de cáncer (un ensayo denominado «cesta», NCT03715985).

A partir de los principios de CAF01 y CAF09, podemos modular aún más la formulación a la hora de diseñar adyuvantes a medida para objetivos específicos de la enfermedad mediante el cambio de los liposomas catiónicos o la incorporación de diferentes combinaciones de inmunoestimuladores en ellos.

Actualmente estamos combinando ligandos micobacterianos no TLR con ligandos TLR convencionales en los diferentes vehículos de entrega. Nuestro objetivo es inducir respuestas inmunitarias muy diversas y complejas, y ajustando los diferentes parámetros hemos demostrado que podemos influir en el isotipo de los anticuerpos, la duración del depósito de la vacuna y el equilibrio CTL/Th1/Th17.

Disciplinas de investigación

La administración y formulación de vacunas es un proyecto multidisciplinar que abarca tanto la investigación aplicada como la básica al más alto nivel internacional. Esto incluye:

• Caracterizaciones bioquímicas y fisicoquímicas de los sistemas de adyuvantes
• Estudios de la distribución y el destino de las formulaciones de las vacunas in vivo
• Caracterizaciones inmunológicas básicas de la función de los adyuvantes in vivo e in vitro
• Caracterizaciones de las respuestas inmunitarias inducidas por las vacunas en humanos y en modelos animales
• Respuestas inmunitarias protectoras en diferentes modelos de desafío.

Actualmente, tenemos proyectos de vacunas basadas en proteínas y péptidos en los campos de la tuberculosis, la gripe, la clamidia, el VIH y el estreptococo del grupo A, así como vacunas terapéuticas contra el melanoma y el virus del papiloma humano en evaluación. Además, tenemos una amplia experiencia en el desarrollo preclínico de vacunas de subunidades adyuvadas y participamos en el apoyo a los primeros ensayos en humanos de nuevos adyuvantes.

Colaboraciones

La investigación se lleva a cabo en colaboración con grupos de investigación de universidades danesas e internacionales, empresas de biotecnología e instituciones gubernamentales.
Las colaboraciones anteriores y actuales más importantes incluyen:

ADITEC

Este proyecto de gran impacto se llevó a cabo entre 2011 y 2017 para desarrollar nuevas estrategias de vacunación. El alcance del proyecto, financiado a través del Séptimo Programa Marco (FP7) de la Comisión Europea, era acelerar el desarrollo de tecnologías de inmunización novedosas y potentes para la próxima generación de vacunas humanas. ADITEC ha logrado avances significativos en el desarrollo de nuevas tecnologías de inmunización, adyuvantes, vectores y sistemas de administración, formulaciones y métodos de vacunación optimizados para diferentes grupos de edad.

TRANSVAC2

Este proyecto de infraestructura colaborativa fue financiado por el programa Horizonte 2020 de la Comisión Europea. Se trata de un esfuerzo conjunto entre los principales grupos europeos que trabajan en el campo del desarrollo de vacunas y está diseñado para acelerar el desarrollo de vacunas mediante la mejora de la investigación y la formación europea en materia de vacunas, y para aumentar la sostenibilidad de los proyectos de vacunas de la Comisión Europea mediante la implementación de una infraestructura de investigación permanente para el desarrollo temprano de vacunas.

BIOVACSAFE

Este proyecto financiado por la Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores (IMI) se desarrolló entre 2012 y 2018 con el objetivo de desarrollar herramientas de vanguardia para acelerar y mejorar las pruebas y el seguimiento de la seguridad de las vacunas, tanto antes como después de su lanzamiento al mercado. Al reunir a tres de las principales empresas europeas de desarrollo y fabricación de vacunas, así como a los mejores expertos de instituciones académicas y pymes, el proyecto ha generado una enorme cantidad de resultados que pueden acelerar el desarrollo de una nueva generación de vacunas más seguras y eficaces.

TBVAC2020

Este proyecto de investigación de Horizonte 2020 tiene como objetivo innovar y diversificar la actual cartera de vacunas contra la tuberculosis. El proyecto se basa en las colaboraciones de gran éxito y de larga duración en posteriores proyectos de vacunas y biomarcadores contra la tuberculosis financiados por la Comisión Europea en el quinto, sexto y séptimo programa marco, y reúne a científicos y desarrolladores de 40 socios de investigación para colaborar en el desarrollo de nuevas vacunas contra la tuberculosis.

NeoPepVac

Este proyecto, financiado por el Fondo de Innovación de Dinamarca y en el que participan cuatro socios, tiene como objetivo generar vacunas de inmunoterapia personalizadas basadas en neoantígenos peptídicos en combinación con el adyuvante CAF09b, diseñado para proporcionar una inmunoterapia óptima a través de la inducción de CTL.

El proyecto completará un ensayo de fase l con inmunoterapia basada en neoepítopos en pacientes con cáncer y proporcionará una prueba de concepto para la estrategia global, la seguridad y la viabilidad clínica. A partir del análisis en profundidad de la reactividad inmunitaria en pacientes vacunados y de la identificación de neoepítopos mediante modelos de ratones sinérgicos, mejoraremos los algoritmos de predicción de neoepítopos para futuros tratamientos.

UNISEC

Este consorcio financiado por la Comisión Europea en el marco del Séptimo Programa Marco incluía a 11 socios del mundo académico, institutos de salud pública y la industria de las vacunas.

Combinó la experiencia en la producción de virus y vacunas contra la gripe, la formulación de vacunas, la administración de vacunas, los modelos animales preclínicos, las lecturas inmunológicas, la organización y ejecución de ensayos clínicos, la gestión de datos y el análisis de datos para comparar diferentes conceptos de vacunas contra la gripe novedosas con el fin de identificar, desarrollar y probar clínicamente las pistas más prometedoras para una vacuna universal contra la gripe.

ENOVA

Esta «red de ciencia y tecnología sobre adyuvantes de vacunas» fue financiada por COST a través del programa de la UE Horizonte 2020. ENOVA reúne a expertos y partes interesadas europeas que trabajan en diferentes áreas de I+D de adyuvantes y vacunas, incluyendo tanto aplicaciones profilácticas como terapéuticas, así como vacunas humanas y veterinarias.

Los objetivos finales de la red son facilitar la comunicación y el intercambio de información entre sus miembros, garantizar que los nuevos descubrimientos se difundan ampliamente para que su potencial sea óptimo, promover el mejor uso de las tecnologías de adyuvantes existentes y fomentar y apoyar el desarrollo de nuevos adyuvantes.

Los adyuvantes patentados por SSI que se mencionan en este artículo pueden adquirirse para su explotación preclínica y clínica poniéndose en contacto con el Statens Serum Institut. Véase la información de contacto más abajo.

Datos sobre adyuvantes

Adyuvante: Del latín adjuva¯re; ayudar. Sustancia que aumenta la respuesta inmunitaria estimulada por un antígeno cuando se inyecta con él (Collins English Dictionary).

Acerca del autor

Dennis Christensen es científico principal y líder de la investigación sobre adyuvantes para vacunas en el Statens Serum Institut. Además, es profesor visitante en la Universidad de Strathclyde, Instituto de Farmacia &Ciencias Biomédicas, en Glasgow, Reino Unido.
Tiene un doctorado en ciencias farmacéuticas y durante los últimos 15 años ha estado trabajando con los aspectos farmacéuticos e inmunológicos de los adyuvantes de las vacunas y los sistemas de entrega, incluyendo la entrega dirigida de inmunoestimuladores y antígenos.

Publicaciones recientes destacadas

1. Pedersen GK et al. Inmunocorrelatos de los adyuvantes de la familia CAF. Semin Immunol 2018;39:4-13
2. Schmidt ST et al. Inducción de respuestas de linfocitos T citotóxicos tras la administración subcutánea de una vacuna de subunidad adyuvada con una emulsión que contiene el ligando del receptor 3 tipo Toll (I:C). Front Immunol 2018;9:898
3. Vono M et al. Superación de las limitaciones neonatales de la inducción de centros germinales a través de adyuvantes basados en liposomas que incluyen agonistas de lectinas de tipo C, trehalosa dibehenato o curdlan. Front Immunol 2018; 9:381
4. Christensen D et al. Las vacunas divididas contra la gripe estacional confieren una protección cruzada parcial contra el virus de la gripe heteróloga en hurones cuando se combinan con el adyuvante CAF01. Front Immunol 2018; 8:1928
5. Christensen D et al. Las células Th17 inducidas por la vacuna se establecen como células de memoria residentes en el pulmón y promueven respuestas locales de IgA. Mucosal Immunol 2017;10(1):260-270
6. Schmidt ST et al. La vía de administración es decisiva para la capacidad del adyuvante de la vacuna CAF09 de inducir respuestas de células T CD8+ específicas del antígeno: Las consecuencias inmunológicas del perfil de biodistribución. J Control Rel 2016; 239:107-117

Dennis Christensen, PhD Pharm
Head of Vaccine Adjuvant Research
Center for Vaccine Research
Statens Serum Institut
+45 3268 3804
[email protected]
https://en.ssi.dk/research

Por favor, este artículo aparecerá en el número 8 de Health Europa Quarterly, que ya está disponible para leer.