Aproximación a la linfocitosis

Aproximación a la linfocitosis

Lo que todo médico debe saber sobre la linfocitosis:

Los linfocitos son glóbulos blancos que sirven principalmente como sistema inmunitario adaptativo del organismo y proporcionan inmunidad humoral o mediada por células contra una variedad de patógenos bacterianos, víricos o de otro tipo. Se componen principalmente de células T, B y asesinas naturales (NK), y el cuerpo suele mantener el recuento absoluto de linfocitos (ALC) en un rango de menos de 4.000 linfocitos por uL. La elevación del recuento de linfocitos por encima de este nivel se debe con mayor frecuencia a una linfocitosis reactiva, la respuesta normal del organismo a una infección aguda o a una condición inflamatoria.

Los mecanismos que conducen a un aumento del número de linfocitos circulantes incluyen el aumento de la producción de linfocitos, la liberación de linfocitos ya formados en la sangre o la disminución de la eliminación de linfocitos de la sangre. Una etiología menos común de un recuento elevado de linfocitos es la linfocitosis maligna, en la que el recuento de linfocitos se eleva debido a un trastorno linfoproliferativo agudo o crónico.

Es poco probable que un recuento elevado de linfocitos por sí solo cause daño. Por lo tanto, es esencial dedicar tiempo a identificar la causa subyacente, ya que el tratamiento diferirá sustancialmente entre las causas reactivas y las malignas. Por ejemplo, la linfocitosis reactiva debida a una infección vírica, como en el caso de la mononucleosis infecciosa, no requiere ningún tratamiento específico aparte de los cuidados de apoyo. En cambio, la leucemia linfoblástica aguda (LLA) puede presentarse con un recuento elevado de linfoblastos que puede confundirse fácilmente con una linfocitosis. Reconocer un recuento elevado de glóbulos blancos que se debe a la LLA es importante, ya que esta enfermedad requiere un tratamiento expeditivo con quimioterapia intensiva.

Otras causas de linfocitosis maligna, como la leucemia linfocítica crónica (LLC), muestran una amplia gama de comportamiento clínico, y pueden o no requerir un tratamiento expeditivo dependiendo de una variedad de factores clínicos y de laboratorio. Sin embargo, la mayoría de las veces, los trastornos linfoproliferativos crónicos no requieren un tratamiento urgente.

¿Qué características de la presentación me guiarán hacia las posibles causas y los siguientes pasos de tratamiento:

Incluso con recuentos de linfocitos muy elevados, es inusual que los pacientes desarrollen leucostasis u otros signos y síntomas directamente atribuibles a la linfocitosis. Sin embargo, los signos y síntomas resultantes de la condición responsable del recuento elevado de linfocitos pueden ser pistas importantes para ayudar a identificar la etiología subyacente. Por ejemplo, un paciente joven con linfocitosis en el contexto de fiebre, faringitis, fatiga y esplenomegalia podría hacer pensar en una mononucleosis infecciosa. Por el contrario, un paciente mayor con linfocitosis en el contexto de linfadenopatía, anemia y trombocitopenia haría sospechar que se trata de una LLC.

La evolución temporal de la linfocitosis puede ser un factor clave para discriminar entre diferentes etiologías. En general, la linfocitosis debida a una etiología infecciosa, como la mononucleosis, aumentará rápidamente y alcanzará su punto máximo en la segunda o tercera semana de la enfermedad. Aunque puede persistir hasta 2 meses, la linfocitosis reactiva suele ser autolimitada. La linfocitosis maligna puede desarrollarse de forma aguda o más gradualmente, y aunque puede aumentar y disminuir, no tiende a resolverse sin un tratamiento específico. El ritmo de cambio del recuento de linfocitos puede influir en las decisiones de tratamiento. Por ejemplo, un tiempo de duplicación de linfocitos inferior a 6 meses es una consideración importante a la hora de decidir cuándo iniciar el tratamiento de la LLC.

La morfología de los linfocitos, evaluada en el frotis de sangre periférica, también puede ser una pista importante sobre la posible causa de la linfocitosis. Por ejemplo, en la mononucleosis infecciosa suelen observarse linfocitos atípicos con citoplasma generoso y núcleos excéntricos. En la LLC se observan linfocitos pequeños, de aspecto maduro, con citoplasma escaso y acompañados de linfocitos dañados («células borrosas»). Un recuento elevado de glóbulos blancos debido a la LLA puede mostrar heterogeneidad en el tamaño de las células malignas, con células más pequeñas que se confunden fácilmente con linfocitos. La presencia de linfoblastos grandes con nucleolos prominentes y citoplasma azul pálido sugiere LLA y no una verdadera linfocitosis.

¿Qué estudios de laboratorio debe solicitar para ayudar a hacer el diagnóstico y cómo debe interpretar los resultados?

Se debe solicitar un recuento sanguíneo completo con diferencial manual para cuantificar con precisión el recuento total de glóbulos blancos (WBC) y el recuento absoluto de linfocitos (ALC). El ALC se calcula multiplicando el recuento total de glóbulos blancos por el porcentaje de linfocitos y dividiéndolo por 100 (ALC = WBC x ). En los pacientes en los que se sospecha una linfocitosis reactiva, debe realizarse un estudio infeccioso completo. Esto puede incluir la prueba de anticuerpos heterófilos (o monospot), pruebas de anticuerpos fluorescentes directos virales para la gripe, el VRS (virus sincitial respiratorio) y otros virus comunes, pruebas de VIH y cultivos de sangre y garganta.

En pacientes inmunocomprometidos, puede enviarse sangre periférica para realizar pruebas virales de PCR (reacción en cadena de la polimerasa) para descartar el VEB (virus de Epstein-Barr), el CMV (citomegalovirus), el VHS (virus del herpes simple), el HHV (virus del herpes humano)-8 y el adenovirus. Si este examen es negativo, o si se sospecha una etiología maligna, debe realizarse una citometría de flujo en sangre periférica para descartar un trastorno linfoproliferativo. En general, la citometría de flujo es definitiva para la detección de blastos o trastornos de células B, aunque hay que tener en cuenta que los trastornos de células T a veces pueden ser difíciles de caracterizar por citometría de flujo. Si el diagnóstico sigue siendo dudoso, puede ser útil determinar la clonalidad de los linfocitos. Por ejemplo, la identificación del reordenamiento clonal de los genes de las inmunoglobulinas, como se observa en las leucemias/linfomas de células B, o el reordenamiento clonal de los receptores de células T en las leucemias/linfomas de células T puede ayudar a consolidar un diagnóstico.

Las cadenas ligeras libres en suero, si están elevadas y sesgadas hacia kappa o lambda, también pueden proporcionar pruebas de la clonalidad de los linfocitos. Además, la citogenética FISH (hibridación in situ fluorescente) puede realizarse en la sangre periférica para evaluar los marcadores típicos de un trastorno linfoproliferativo. Por ejemplo, un caso con resultados de citometría de flujo que son atípicos pero consistentes con la LLC puede mostrar del 13q14, lo que apoyaría aún más el diagnóstico de LLC. Si los estudios anteriores siguen sin ser concluyentes, puede estar indicado realizar un aspirado de médula ósea y una biopsia de núcleo para descartar de forma más definitiva una etiología maligna de la linfocitosis.

Qué condiciones pueden subyacer a la linfocitosis:

Linfocitosis reactiva

• Infecciosa

– Mononucleosis infecciosa (más comúnmente debida a EBV, menos comúnmente CMV, infección primaria por VIH-1, adenovirus o HHV-6).

– Linfocitosis infecciosa (normalmente en niños, puede ser extrema, con recuentos de glóbulos blancos ocasionalmente superiores a 100.000, se cree que es debida a enterovirus, también asociada a eosinofilia leve).

– Otras enfermedades víricas (sarampión, paperas, rubeola, hepatitis, gripe, varicela, HTLV-1 ).

– Infección bacteriana (bien descrita con Bordetella pertussis, Bartonella henselae , tuberculosis).

– Enfermedades parasitarias (la babesiosis suele causar linfocitos atípicos con un recuento normal de glóbulos blancos, la toxoplasmosis puede causar linfocitos atípicos con un recuento elevado de linfocitos).

• Linfocitos no infecciosos

– Linfocitosis inducida por estrés (observada en traumatismos, donde puede conferir un mal pronóstico, también observada después de convulsiones, emergencias cardíacas, crisis falciformes).

– Linfocitosis policlonal persistente de células B (generalmente mujeres fumadoras de mediana edad, asociada a HLA-DR7).

– Reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, relacionadas con fármacos como la fenitoína, enfermedad del suero).

– Linfocitosis crónica de células NK (puede estar asociada a anemia y neutropenia).

– Post-esplenectomía (la morfología tiende a ser de linfocitos granulares grandes, suele persistir durante años).

– Varios (enfermedad inflamatoria intestinal, vasculitis, tirotoxicosis, enfermedad de Addison).

Linfocitosis maligna

• Leucemia linfocítica crónica (LLC)

– La leucemia más común entre los adultos de los países occidentales, El recuento absoluto de células B debe ser superior a 5.000 por uL, y suele tener un fenotipo positivo para CD19, CD5, CD23, CD20 (dim) y kappa o lambda (dim).

• Leucemia linfocítica (PLL)

– Puede ser derivada de células B o T. La LLC-B puede evolucionar a partir de la LLC o presentarse de novo. La LLC-T tiene un pronóstico especialmente malo.

• Linfocitosis monoclonal de células B (LMB)

– Enfermedad premaligna con un fenotipo idéntico a la LLC y anomalías cromosómicas similares, pero con menos de 5.000 células B por uL. Alrededor del 1% de los pacientes al año desarrollan una progresión a LLC que requiere tratamiento.

• Enfermedad linfoproliferativa de los linfocitos granulares grandes (LGL)

– Comportamiento clínico variado, generalmente indolente pero puede desarrollar otras citopenias y síntomas sistémicos.

• Micosis fungoide

– Síndrome de Sezary, linfocitos típicamente con núcleos «cerebriformes».

• Leucemia de células lácteas

– Proyecciones características en forma de pelo, positivas para CD25, CD11c, CD103.

• Linfoma no Hodgkin (LNH) con afectación de la médula

– La fase leucémica se observa con más frecuencia en el linfoma folicular, de células del manto, de la zona marginal y de Burkitt, pero puede ocurrir con casi cualquier subtipo de LNH.

¿Cuándo hay que hacer pruebas más agresivas:

Cualquier paciente que presente una linfoctiosis debe someterse a un examen agresivo para descartar una etiología maligna. Los pacientes que deben generar especial preocupación son aquellos con un recuento de linfocitos marcadamente elevado (por ejemplo, por encima de 20.000 por uL), aquellos con linfocitos de apariencia maligna, y/o linfocitosis persistente de más de 3 semanas.

Si el examen inicial no revela una causa reactiva, o si se sospecha mucho de una etiología maligna, deben realizarse las siguientes pruebas adicionales:

• Citometría de flujo en sangre periférica

• Citogenética en sangre periférica

– Con FISH interfásico para anomalías citogenéticas comunes, incluyendo del 17p, del 11q, del 13q14, y la trisomía 12 que se observa en el LLC, y t que se observa en el LNH de células del manto).

• Estudios de reordenamiento del gen de la inmunoglobulina o del receptor de células T

• Biopsia y aspirado de médula ósea

• También puede estar indicada la biopsia de ganglios linfáticos en casos seleccionados

¿Qué estudios de imagen (si los hay) serán útiles?

Las imágenes rara vez son necesarias en la evaluación y el tratamiento de la linfocitosis. Las excepciones incluyen a los pacientes cuya linfocitosis se cree que es más probable que se deba a un linfoma no Hodgkin, a los pacientes con linfadenopatía palpable, a los pacientes con LLC y anomalías citogenéticas desfavorables como del 17p o del 11q que pueden tener una linfadenopatía intraabdominal voluminosa que no se aprecia en la exploración física, y a los pacientes con sospecha de T-ALL, para descartar la presencia de una masa mediastínica.

¿Qué terapias se deben iniciar inmediatamente y bajo qué circunstancias – incluso si la causa raíz no se ha identificado?

No es habitual que se requiera una terapia inmediata, y se debe tomar tiempo para establecer un diagnóstico definitivo antes de iniciar el tratamiento. Una excepción son los pacientes con linfomas agresivos con enfermedad circulante, como el linfoma de Burkitt, que pueden sufrir un síndrome de lisis tumoral espontáneo. En los pacientes con estas alteraciones metabólicas, el manejo agresivo de los electrolitos, la administración temprana de líquidos intravenosos, el alopurinol y, cuando sea necesario, el rasburicase, son intervenciones importantes para estabilizar al paciente mientras se trabaja en él.

¿Qué otras terapias son útiles para reducir las complicaciones?

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¿Qué debe decir al paciente y a la familia sobre el pronóstico?

El pronóstico de los pacientes con linfocitosis depende de la etiología de la afección, y las discusiones sobre el pronóstico con el paciente y la familia deben posponerse hasta que se establezca un diagnóstico definitivo.

Escenarios «Y si».

Si se encuentra una causa identificable de linfocitosis reactiva, como la mononucleosis infecciosa, los cuidados de apoyo con observación son adecuados. Sin embargo, si la linfocitosis persiste a largo plazo (por ejemplo, más de 2 meses), debe realizarse una reevaluación, con un umbral bajo para realizar estudios que descarten una linfocitosis maligna subyacente.

Si la linfocitosis es intermitente, no debe ignorarse y puede ser necesaria una evaluación adicional. Por ejemplo, los pacientes con LLC en fase inicial o LNH indolente pueden presentar elevaciones limítrofes de los recuentos de linfocitos que aumentan y disminuyen, y aunque estos pacientes pueden no requerir un tratamiento inmediato, debe realizarse un seguimiento y una evaluación diagnóstica definitiva.

Patofisiología

La fisiopatología de la linfocitosis varía ampliamente, y depende de la etiología subyacente que impulsa la afección, como se describe con más detalle en los temas que cubren estas afecciones. Tanto en la linfocitosis reactiva como en la maligna, los mecanismos que conducen a un aumento del número de linfocitos circulantes pueden incluir el aumento de la producción de linfocitos, la liberación de linfocitos ya formados en la sangre o la disminución de la eliminación de linfocitos por el sistema reticuloendotelial.

¿Qué otras manifestaciones clínicas pueden ayudarme a diagnosticar la linfocitosis

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¿Qué otros estudios de laboratorio pueden solicitarse?

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¿Cuáles son las pruebas?

Deardon, C. «B- and T-cell prolymphocytic leukemias: antibody approaches». Hematología Am Soc Hematol Educ Program. 2012. pp. 645-51. (Visión general de la LPL con enfoque en las terapias con anticuerpos monoclonales.)

Paul, S, Kantarjian, H, Jabbour, EJ. «Adult Acute Lymphoblastic Leukemia». Mayo Clin Proc. vol. 91. 2016. pp. 1645-1666. (Revisión de las clasificaciones patológicas y moleculares actuales de la LLA y amplia discusión de los enfoques de tratamiento con quimioterapia y agentes dirigidos)

Luzuriaga, K, Sullivan, JL. «Mononucleosis infecciosa». N Engl J Med. vol. 362. 2010. pp. 1993-2000. (Guía práctica de evaluación y manejo de la mononucleosis infecciosa.)

Macintyre, EA, Linch, DC. «Linfocitosis: ¿es leucemia y cuándo tratarla?». Postgrad Med J. vol. 64. 1988. pp. 42-7.

Quantz, MC, Robinson, JB, Sachs, V. «Lymphocyte surface marker studies in the diagnosis of unexplained lymphocytosis». CMAJ. vol. 136. 1987. pp. 835-8. (Informe sobre el uso del inmunofenotipo para distinguir la linfocitosis reactiva de la maligna.)

Strati, P, Shanafelt, TD. «Linfocitosis monoclonal de células B y leucemia linfocítica crónica en fase inicial: diagnóstico, historia natural y estratificación del riesgo». Blood. vol. 126. 2015. pp. 454-62. (Visión general de la biología y el manejo clínico de la LMB.)

Shiftan, TA, Mendelsohn, J. «The circulating «atypical» lymphocyte». Hum Pathol. vol. 9. 1978. pp. 51-61. (Caracterización patológica clásica de los linfocitos atípicos.)

Benschop, RJ, Rodríguez-Feuerhahn, M, Schedlowski, M. «Catecholamine-induced leukocytosis: early observations, current research, and future directions». Brain Behav Immun. vol. 10. 1996. pp. 77-91. (Caracterización de la linfocitosis inducida por el estrés agudo.)

Scarfo, L, Ferreri, AJ, Ghia, P. «Chronic lymphocytic leukemia». Critic Rev Oncol Hematol. vol. 104. 2016. pp. 169-82. (Visión general útil de la biología y el tratamiento de la LLC.)

Bailey, NG, Kojo, S, Elenitoba-Johnson, G. «Mature T cell leukemias: Aspectos moleculares y clínicos». Current Hematologic Malignancy Reports. vol. 19. 2015. pp. 421-448. (Descripción minuciosa de la biología de la LGL y trastornos relacionados.)