Atravesar la barrera

Conseguir que las moléculas de los fármacos lleguen al cerebro significa atravesar la barrera defensiva hematoencefálica. Anthony King investiga cómo los químicos se infiltran en la fortaleza del cerebro

Las actividades ordinarias, como hacer ejercicio o comer, pueden alterar la composición de nuestra sangre de forma bastante drástica. El potasio de la sangre puede aumentar, por ejemplo, y puede haber cambios significativos en su contenido de lípidos y aminoácidos. Los metabolitos tóxicos para las células nerviosas pueden incluso entrar en el torrente sanguíneo.

La barrera hematoencefálica, afortunadamente, impide que los restos de la sangre pasen al cerebro. Esto es crucial porque la señalización de las neuronas en el cerebro depende de las señales eléctricas y las señales químicas finas, que requieren un microambiente regulado con precisión, y esto puede ser fácilmente perturbado por las moléculas que vienen de la sangre.

«No queremos que nuestro centro de comunicación se vea perturbado por cosas que puedan ocurrir en el estómago, el intestino u otra zona del cuerpo. Lo que se quiere es que sea estable y que funcione a la perfección tanto si se duerme como si nos persigue un tigre», explica Lester Drewes, de la Universidad de Minnesota en Duluth (EE UU). La barrera hematoencefálica, o BBB, está formada por las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos del cerebro. Estas células fortaleza están pegadas con mucha fuerza y, a diferencia de otros órganos y tejidos, no hay resquicios entre ellas para que los materiales transportados por la sangre se filtren al tejido cerebral.

Esta defensa es un verdadero dolor de cabeza para el tratamiento de los tumores cerebrales y otras afecciones neurológicas. Los fármacos, tratados como moléculas extrañas por la BBB, no pueden pasar. De hecho, más del 95 por ciento de los fármacos no muestran una actividad útil en el cerebro y muchos muestran una escasa penetración de la BBB. Una elevada proporción de fármacos de grandes moléculas no cruza, lo que engloba a todos los productos de la biotecnología: proteínas recombinantes, anticuerpos monoclonales y fármacos de interferencia de ARN.

William Pardridge, director del Laboratorio de Investigación de la Barrera Sanguínea-Cerebral de la Universidad de California en Los Ángeles (EE.UU.), cree que la misión de desarrollo de fármacos para la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cerebrales ha sufrido al centrarse en el descubrimiento de fármacos para el sistema nervioso central mientras se hacía la vista gorda con la administración de fármacos. Afirma que ninguna gran empresa farmacéutica del mundo cuenta hoy con un programa dirigido a los fármacos de la BBB.

Clientes resbaladizos

Una de las primeras estrategias para atravesar la barrera consistía en hacer que los fármacos fueran más solubles en lípidos, lo que les permitía penetrar en las células endoteliales del cerebro, amantes de los lípidos. La mayoría de las drogas de abuso, como el alcohol, la cocaína y la heroína, son lipofílicas. Pero hay un inconveniente: «Si haces algo lipofílico, penetrará en todos los órganos y células del cuerpo, por lo que debes utilizar grandes cantidades. Si puede tener un efecto secundario malo en otro órgano o tejido, se producirá’, dice Drewes.

Algunos fármacos pequeños -como la L-DOPA, utilizada para tratar el Parkinson- pueden transportarse a través de «sistemas de transporte de nutrientes» naturales, pero este enfoque presenta complicaciones a la hora de encontrar el régimen de dosificación adecuado, ya que los transportadores de los pacientes tienen distintas eficiencias. Además, aunque los fármacos liposolubles pueden entrar en la membrana de las células endoteliales del cerebro, pueden ser expulsados con la misma rapidez por los transportadores de eflujo.

«La biología está realmente en contra de la administración de fármacos al cerebro, por lo que se necesitan estrategias inteligentes», afirma Joan Abbott, neurocientífica del King’s College de Londres (Reino Unido). En el pasado, las grandes compañías farmacéuticas habían simplificado las cosas limitándose a pequeñas moléculas con la química adecuada y evitando los transportadores de eflujo». Una importante idea reciente es que una mayor solubilidad en los lípidos no es necesariamente mejor; para la mayoría de los fármacos, lo importante es la concentración «libre» en el cerebro, mientras que los fármacos lipofílicos tienden a adherirse a otras estructuras dentro del cerebro, incluidas las membranas lipídicas. Los químicos de las empresas farmacéuticas están teniendo esto en cuenta», añade Abbott.

Sin embargo, hoy en día las empresas se dan cuenta de que necesitan fármacos mucho más inteligentes para hacerlos más específicos y con menos efectos secundarios. Por eso intentan explorar nuevas sustancias químicas, nuevos vehículos de administración e incluso técnicas para abrir brevemente la BHE y volver a cerrarla después de que el fármaco haya entrado», afirma Abbott.

Portales temporales

Los tumores que se originan en el cerebro se encuentran entre los cánceres más agresivos y letales, pero las opciones de tratamiento están limitadas por la BBB. El verano pasado, unos investigadores de Taiwán informaron de que habían logrado romper la barrera mediante ultrasonidos focalizados (véase El Mundo de la Química, septiembre de 2010, p24). Dirigido por Kuo-Chen Wei, de la Universidad Chang Gung, el grupo inyectó en ratas nanopartículas magnéticas recubiertas de un fármaco de quimioterapia. Utilizaron ultrasonidos para abrir una pequeña zona de la BBB y un campo magnético para guiar las partículas a un lugar preciso del cerebro.1

El ultrasonido también podría ayudar en afecciones como el Alzheimer y el Parkinson, afirma Kullervo Hynynen, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Toronto (Canadá), que ha realizado trabajos similares con ultrasonidos y microburbujas. El mecanismo físico y biológico exacto de los ultrasonidos no se conoce, señala. Sabemos que las burbujas se expanden y contraen con la onda de ultrasonidos, y algunos experimentos de microscopía rápida han demostrado que los pequeños vasos sanguíneos -al menos in vitro- se expanden y contraen con la burbuja. Por lo tanto, las células endoteliales se estiran.’

La microscopía electrónica ha respaldado esta idea de estiramiento físico de las células de la barrera, aunque también se induce cierto transporte activo de vacuolas a través de las células endoteliales, señala Hynynen. El riesgo potencial de cualquier método de interrupción de la BBB es que se baja la guardia. Las moléculas entrarán en el cerebro durante la disrupción, pero este riesgo es pequeño ya que sólo se expone una zona definida del cerebro. Las dificultades con los ultrasonidos están relacionadas con la falta de conocimiento sobre el mecanismo por el que funciona, junto con factores relacionados con la seguridad, la eficacia y la escala de tiempo (como el tiempo que la barrera está abierta).

Otro método disruptivo consiste en inyectar una solución hiperosmótica (que tiene una concentración de solutos superior a la de las células circundantes) en las arterias carótidas para abrir la BBB durante un tiempo. Este método ha sido defendido por Edward Neuwelt, de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón, en Portland (Estados Unidos), desde hace algunos años. El fluido que circula por los vasos sanguíneos es hiperosmótico y extrae el agua de las células endoteliales, lo que provoca su contracción», explica Drewes. Esto separa las uniones estrechas, formando huecos y espacios. Si se administra un fármaco antitumoral en el torrente sanguíneo, puede difundirse en el cerebro y en el tumor». Las células vuelven gradualmente a su tamaño habitual, por lo que el efecto es transitorio.

Aunque los cánceres que se desarrollan en el cerebro son relativamente raros, hay 10 veces más personas que desarrollan tumores cerebrales a partir de cánceres que comienzan en otras partes del cuerpo. La BBB obstaculiza las terapias modernas contra el cáncer que funcionan en otras partes del cuerpo. Sin embargo, investigadores estadounidenses han dado un empujón a este campo utilizando fármacos para la disfunción eréctil. Julia Ljubimova, del Centro Médico Cedars-Sinai de Los Ángeles, y sus colegas descubrieron que el Viagra (sildenafilo) y el

Levitra (vardenafilo), que inhiben una enzima llamada fosfodiesterasa 5 (PDE5), aumentaban la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Utilizando un modelo de ratón, demostraron que estos fármacos pueden aumentar la cantidad de Herceptin, un anticuerpo monoclonal de gran tamaño que se utiliza para tratar los cánceres de pulmón y de mama, atravesando la BBB y aumentando su efecto antitumoral en el cerebro.2

Porque la BBB es un obstáculo

Beverly Davidson, neuróloga de la Universidad de Iowa (EE.UU.), ha estado buscando una terapia para los niños que padecen la enfermedad de almacenamiento lisosomal, causada por la ausencia de una enzima cerebral concreta. Sabemos que no podemos simplemente introducir la enzima en la sangre y hacer que acceda al cerebro, así que tratamos de idear métodos para superar este problema», explica. Su grupo tomó células endoteliales de la barrera y las diseñó para que produjeran la enzima que faltaba y la secretaran en el propio cerebro.3 ‘Básicamente, estamos convirtiendo la BBB en nuestra amiga en lugar de nuestra enemiga’.

El ADN recombinante que produce la enzima se introdujo en las células endoteliales mediante un vector viral que los investigadores habían modificado para que se dirigiera a los endotelios cerebrales enfermos. Davidson espera que el nuevo material genético permanezca en los endotelios durante muchos años. No tenemos pruebas de que estas células se dividan en absoluto, al menos en los roedores», explica, por lo que una sola ronda de terapia génica podría durar décadas. El tratamiento reconstituyó la actividad enzimática en todo el cerebro de un modelo de ratón; el siguiente paso es pasar a un modelo animal grande de la enfermedad.

La empresa canadiense AngioChem ha desarrollado una forma diferente de colar terapias a través de la barrera: aprovechando sus propios receptores de transporte. Estos receptores, como la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas (LRP-1), normalmente permiten que sustancias esenciales como la glucosa, la insulina y las hormonas del crecimiento entren en el cerebro. Se trata de lo que parece ser el primer éxito en la administración de algo que ataca a un tumor», afirma Drewes. Hay cierto entusiasmo al respecto y están tratando de desarrollarlo para convertirlo en un sistema de administración de fármacos más general».

Vehículos de administración y caballos de Troya

Otra área de crecimiento real es la de las construcciones artificiales, o vehículos de administración diseñados, dice Abbott: «En los próximos 10 años espero que haya muchos de ellos». Las nanopartículas y diversos polímeros pueden diseñarse para que tengan las características adecuadas para unirse a los fármacos, pero también para que reconozcan los receptores de las células endoteliales del cerebro, de modo que atraviesen la barrera. Una de las ventajas de los polímeros es que se pueden ajustar químicamente, señala Martin Garnett, del Centro de Investigación de Tumores Cerebrales Infantiles de la Universidad de Nottingham (Reino Unido), que ha comenzado a trabajar con nanopartículas poliméricas.

Ljubimova cree que la nanomedicina supondrá un gran avance en el tratamiento del cáncer y mejorará la calidad de vida de los pacientes al reducir la toxicidad de los tratamientos. Hay muchas cosas en los ensayos clínicos que predicen grandes avances «dentro de cinco o diez años», afirma. Sin embargo, Abbott ofrece una palabra de cautela en relación con estos vehículos farmacológicos. La dificultad es la misma que con los transportadores en la BBB. Calcular la cantidad de un fármaco que llega al cerebro a través de los vehículos de administración es bastante difícil. La mayoría de las pruebas sugieren que la cantidad que llega al objetivo correcto es bastante pequeña, por lo que hay que optar por agentes realmente activos.’

El método del caballo de Troya, que vincula agentes terapéuticos a moléculas que normalmente transitan por la barrera, es defendido por Pardridge. Ha rediseñado el factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF) como caballo de Troya molecular. El GDNF es una potente neurotrofina que puede revivir los nervios dañados en modelos animales de la enfermedad de Parkinson; también es una terapia potencial para la apoplejía y la adicción a las drogas, pero no cruza la BBB.

Usando depósitos de fármacos implantados y catéteres ventriculares -ambos procedimientos invasivos- los investigadores descubrieron que el GDNF que administraban era biológicamente activo pero carecía de eficacia clínica. El problema era la distribución; se necesitaba una localización muy precisa de los catéteres, y esto no se consiguió en todos los ensayos clínicos. El Trojan de Pardridge es un anticuerpo monoclonal contra el receptor de insulina humano, que puede administrar GDNF a través de la BBB.4 En los ensayos con monos Rhesus, no ha observado ningún acontecimiento adverso asociado a la administración de grandes dosis de la proteína de fusión anticuerpo-GDNF.

Salir del laboratorio

Abbott sugiere que una de las razones por las que los avances en la administración de fármacos a través de la BBB han sido lentos es la falta de financiación e interés de la industria. Explica que las grandes farmacéuticas se han retirado en gran medida de los aspectos de la química cerebral y la administración de fármacos porque han invertido mucho dinero en programas que no han resultado productivos. Ahora son más prudentes, más pesimistas, o se centran en áreas con mayores posibilidades de éxito. Algunas empresas pueden incluso considerar que no son competentes para perseguir objetivos cerebrales en los que el BBB es un reto. Su compleja química hace más difícil la predictibilidad.

Sin embargo, hay señales positivas. En los últimos años se han mejorado los modelos de cultivo celular in vitro de la barrera, necesarios para los ensayos de permeabilidad de los fármacos. Las técnicas de imagen como la tomografía por emisión de positrones (PET) y la resonancia magnética (MRI) ayudan a mostrar lo que hace la BBB y qué fármacos llegan a los objetivos correctos en concentración suficiente.

Esto es fundamental, ya que los investigadores se han dado cuenta de que la barrera no es una estructura defensiva estática. Es una interfaz activa, regulada y reguladora; se altera en el lugar de la lesión y alrededor de ella tras un accidente cerebrovascular, por ejemplo. Según Neuwelt, los tumores cerebrales, la epilepsia, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson están asociados a «perturbaciones en la BBB normal que contribuyen a su patología».5

La información sobre el estado de la barrera en un paciente concreto puede ser necesaria para idear y perfeccionar las terapias adecuadas. Cada vez más, por ejemplo, en el caso de las lesiones por estrés postraumático, se reconoce que es necesario conocer el estado de la barrera para ajustar el tratamiento, afirma Abbott. Es posible que haya que ajustar el tratamiento durante un periodo de meses o semanas.

Garnett afirma que, hasta ahora, las empresas farmacéuticas se han centrado en las pequeñas moléculas de medicamentos en lugar de en los sistemas de administración de fármacos, pero cree que esto está cambiando. Además, en las universidades e institutos de investigación existe una comunidad de investigación activa que estudia los ultrasonidos, las proteínas de fusión troyanas, las construcciones poliméricas y otros medios para superar la barrera y hacer llegar la terapia a donde se necesita.

Abbott concluye con una valoración optimista de la BBB y de los esfuerzos por hacer llegar las terapias a través de ella: «Se ha avanzado mucho en los últimos cinco años. Vemos todo tipo de cosas que ahora son posibles, así que en términos de comprensión básica, creo que las cosas se ven realmente bien. Pero probablemente sea cierto que gran parte de la innovación procede de pequeñas empresas, algunas de las cuales se han asociado con otras más grandes o han sido absorbidas por ellas. Las grandes farmacéuticas tradicionales siguen siendo bastante cautelosas a la hora de probar nuevas formas de introducir cosas en el cerebro, aunque esto está cambiando.’

Anthony King es un escritor científico independiente con sede en Dublín (Irlanda)