Estrella emergente
Mientras todavía estaba en Juilliard, Price exhibió su capacidad de soprano (voz operística más aguda) en varios conciertos y en su aparición como Mistress Ford en Falstaff de Giuseppe Verdi (1813-1901). Virgil Thomson se fijó en su actuación y la hizo debutar en los escenarios de Broadway en la reposición de su obra Cuatro santos en tres actos. Su habilidad le valió el papel de Bess en Porgy and Bess, de George Gershwin (1898-1937), en una compañía de gira que cosechó grandes éxitos en Londres (Inglaterra), París (Francia), Berlín (Alemania) y Moscú (Rusia). También interpretó a Bess cuando la compañía representó Porgy and Bess en Broadway. Durante la gira se casó con William Warfield, que cantó el papel de Porgy. Otros compositores tomaron nota de la habilidad de Price, y en 1953 cantó estrenos de obras de Henri Sauget, Lou Harrison, John La Montaine e Igor Stravinsky (188-1971), entre otros.
Price recibió abrumadores elogios de la crítica por su concierto en el Town Hall de 1954 en la ciudad de Nueva York y siguió con su primera actuación en una gran ópera (una ópera en la que se canta todo el texto), en 1955, como Floria en Tosca de Giacomo Puccini (1858-1924) en la cadena de televisión con la National Broadcasting Company (NBC) Opera. Hizo su primera aparición en un escenario de ópera en 1957 como Madame Lidoine en Diálogos de las Carmelitas de Francis Poulenc con la Compañía de Ópera de San Francisco. Price también realizó una gira por Italia
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con éxito ese año y cantó Aida en La Scala de Milán. Continuó cantando con la Ópera de San Francisco, así como con la Ópera Lírica de Chicago y otros grandes teatros de ópera de Norteamérica.
En 1960 Price interpretó a Donna Anna en Don Giovanni en el Festival de Salzburgo, en Austria. El 27 de enero de 1961 debutó en la famosa Metropolitan Opera de Nueva York como Leonora en Il Trovatore, lo que le valió un atronador aplauso y llevó a los críticos de ópera a considerarla como una de las grandes del siglo XX. También cantó el papel principal en el Metropolitan Opera en Madame Butterfly y el papel de Minnie en La Franciulla del West (La chica del dorado oeste). Price actuó en 118 producciones del Metropolitan entre 1961 y 1969. En 1965 fue galardonada con la Medalla Presidencial de la Libertad por el presidente Lyndon Johnson (1908-1973), quien dijo: «Su canto ha llevado la luz a su tierra.»
Uno de los mayores triunfos de Price fue su creación del papel de Cleopatra en Antonio y Cleopatra de Samuel Barber. Su estreno inauguró la temporada de la Ópera Metropolitana de 1966, así como la nueva y hermosa Ópera Metropolitana del Lincoln Center. Sus mejores interpretaciones y las favoritas fueron las de las heroínas de Verdi Elvira en Ernani, Leonora en Il Trovatore, Amelia en El baile de máscaras y, sobre todo, Aida.