Sólo tuvo unos pocos éxitos en los años 50 y principios de los 60, pero como cantaba Bo Diddley, «No se puede juzgar un libro por su portada». Tampoco se puede juzgar a un artista por su éxito en las listas de éxitos, y Diddley produjo música más grande e influyente que todos los mejores rockeros de los primeros tiempos, salvo un puñado. El ritmo de Bo Diddley -bomp, ba-bomp-bomp, bomp-bomp- es uno de los ritmos fundamentales del rock &, que aparece en la obra de Buddy Holly, los Rolling Stones, e incluso en imitaciones pop como el éxito de 1965 de los Strangeloves «I Want Candy». El ataque rítmico hipnótico de Diddley y sus voces declamatorias y jactanciosas se remontaban hasta África para sus raíces, y miraban tan lejos en el futuro como el rap. Su característico estilo de guitarra vibrante y difusa contribuyó a ampliar la potencia y el alcance del instrumento. Pero lo más importante es que el rebote de Bo era divertido e irresistiblemente rockero, con un tono chistoso y jocoso que personificaba el rock & roll en su versión más extravagante y desenfadada.
Antes de dedicarse al blues y al R&B, Diddley había estudiado violín clásico, pero cambió de rumbo tras escuchar a John Lee Hooker. A principios de los 50, empezó a tocar con su compañero de siempre, el maraquero Jerome Green, para conseguir lo que Bo ha llamado «ese sonido de tren de mercancías». Billy Boy Arnold, un excelente armonicista y cantante de blues por derecho propio, también tocaba con Diddley cuando el guitarrista consiguió un contrato con Chess a mediados de los 50 (tras ser rechazado por el sello rival de Chicago Vee-Jay). Su primer single, «Bo Diddley»/»I’m a Man» (1955), era un monstruo de doble cara. La cara A estaba impregnada de ondas futuristas de guitarra de trémolo, ambientadas en una canción infantil intemporal; la otra cara era un shuffle con armónica, basado en un devastador riff de blues. Pero el resultado no era exactamente blues, ni siquiera R&B, sino un nuevo tipo de rock &roll basado en la guitarra, empapado en el blues y el R&B, pero que no se debe a ninguno de ellos.
Diddley nunca fue un éxito de ventas del orden de su rival de Chess, Chuck Berry, pero durante la siguiente media docena de años, produjo un catálogo de clásicos que rivalizan con los de Berry en calidad. «You Don’t Love Me», «Diddley Daddy», «Pretty Thing», «Diddy Wah Diddy», «Who Do You Love?», «Mona», «Road Runner», «You Can’t Judge a Book by Its Cover»… todos ellos son estándares de los primeros tiempos del rock & en su versión más funky. Curiosamente, su único éxito pop en el Top 20 fue un atípico y absurdo rap de ida y vuelta entre él y Jerome Green, «Say Man», que surgió casi por accidente cuando ambos estaban tonteando en el estudio.
Como intérprete en vivo, Diddley era galvanizante, utilizando sus características guitarras cuadradas y amplificación distorsionada para producir nuevos sonidos que anticiparon las innovaciones de los guitarristas de los 60 como Jimi Hendrix. En Gran Bretaña, era venerado como un gigante del orden de Chuck Berry y Muddy Waters. Los Rolling Stones, en particular, tomaron prestados muchos de los ritmos y la actitud de Bo en sus inicios, aunque sólo versionaron oficialmente un par de sus temas, «Mona» y «I’m Alright». Otros grupos británicos de R&B como los Yardbirds, Animals y Pretty Things también versionaron estándares de Diddley en sus inicios. Buddy Holly versionó «Bo Diddley» y utilizó un ritmo modificado de Bo Diddley en «Not Fade Away»; cuando los Stones le dieron a la canción el tratamiento completo de Bo (con maracas agitadas), el resultado fue su primer gran éxito británico.
La Invasión Británica ayudó a aumentar la conciencia del público sobre la importancia de Diddley, y desde entonces ha sido un acto popular en vivo. Lamentablemente, sin embargo, su carrera como artista discográfico -en términos comerciales y artísticos- había terminado para cuando los Beatles y los Stones llegaron a América. Grababa con una frecuencia continua y decreciente, pero después de 1963, nunca escribió ni grabó material original a la altura de sus primeros clásicos. Es difícil saber si se le acabó la musa o si simplemente sintió que podía dormirse en los laureles. Pero sigue siendo una parte vital de la conciencia colectiva del rock &, y ocasionalmente alcanzó una mayor visibilidad a través de una gira en 1979 con los Clash, un papel de cameo en la película Trading Places, una gira a finales de los 80 con Ronnie Wood, y un anuncio de televisión de 1989 para zapatos deportivos con el atleta estrella Bo Jackson.