Empieza con el sexo en la playa. Las parejas de peces cebra se separan del resto de su cardumen y se adentran en aguas cada vez menos profundas, sin dejar de retozar entre sí con rápidos movimientos. Cuando la hembra alcanza el suelo que está a sólo un par de centímetros por debajo de la línea de flotación, una respuesta biológica se desencadena por su proximidad a la orilla y pone una nidada de varios cientos de huevos. Estos son rápidamente fecundados por su pareja. En cuestión de días, cientos de crías de pez cebra se han desarrollado hasta poder cazar y comer presas.
Es una actuación extraordinaria, uno de los rituales de reproducción más intrigantes de la naturaleza (véase el recuadro de la página 32). Sin embargo, el apareamiento del pez cebra tiene implicaciones que van mucho más allá de la mera curiosidad biológica. Se trata de un pez que ha adquirido una sorprendente importancia científica en los últimos años y que ahora desempeña un papel clave para desentrañar las funciones de los 20.000 genes del cuerpo humano. Una criatura más conocida como mascota de acuario se ha convertido en una estrella científica.
Es una transformación dramática. Pero, ¿por qué se ha producido? ¿Qué tiene de especial este diminuto habitante blanco y negro de las corrientes de agua dulce asiáticas? Y, lo que es más importante, ¿cuáles son los secretos médicos que está ayudando a desvelar? La respuesta a la primera pregunta es sencilla. La creciente popularidad del pez cebra se debe a que cumple casi todos los requisitos de la lista de atributos que los científicos buscan cuando intentan modelar enfermedades humanas.
Para empezar, está la simple cuestión de los números. Cada vez que un pez cebra pone sus huevos, produce cientos de crías, proporcionando a los científicos un amplio suministro de objetivos para su investigación. Además, el pez cebra crece a un ritmo asombroso. «Un embrión se desarrolla tanto en un día como un embrión humano en un mes, y un pez alcanza la edad adulta -y su tamaño máximo de unos cinco centímetros- en tres meses», afirma la investigadora del pez cebra Elisabeth Busch-Nentwich, del Instituto Sanger de Cambridgeshire.
Por si fuera poco, es fácil mantener un gran número de peces cebra en los laboratorios. Una dieta de camarones de salmuera y agua dulce los mantendrá felices durante años. Por último, y probablemente lo más importante, los peces cebra jóvenes son casi completamente transparentes, una característica fundamental que permite a los investigadores estudiar las células del interior de sus cuerpos mientras crecen y se dividen. Este último punto lo destaca otra investigadora de Sanger, Keren Carss. «Se pueden hacer todo tipo de cambios experimentales en los embriones de pez cebra y ver los resultados fisiológicos casi inmediatamente. Y se pueden estudiar esos cambios muy fácilmente debido a la casi transparencia del pez cebra. Se puede ver lo que ocurre sin tocarlos y eso es algo que no se puede hacer con otros animales de laboratorio, a los que hay que matar para estudiarlos. Esto hace que el pez cebra sea muy útil para la ciencia»
De hecho, los Danio rerio, para darles su nombre científico, no son tan útiles para la investigación biológica moderna como indispensables. En combinación con su transparencia y su notable ritmo de crecimiento, la estructura genética del pez cebra es sorprendentemente parecida a la del Homo sapiens.
Como resultado, los científicos ya han utilizado al pez para precisar las funciones de cientos de genes humanos. «Gracias a la finalización del Proyecto Genoma Humano hace 10 años, descubrimos las estructuras de los cerca de 20.000 genes que componen la constitución humana», afirma Derek Stemple, jefe de genética de ratones y peces cebra en el Sanger.
«Pero no supimos qué hacen estos genes dentro del cuerpo humano. Esa es la tarea a la que nos enfrentamos hoy. Tenemos que descubrir qué hacen nuestros genes, qué proteínas fabrican y cómo interactúan. Hemos aprendido lo que hacen algunos genes, pero las funciones de la gran mayoría siguen siendo un misterio, y ahí es donde entra el pez cebra.
«Alrededor del 70% de nuestros genes resultan tener un homólogo en el pez cebra. Es más, si se observan los genes que causan enfermedades en el ser humano, el 84% de ellos tienen análogos en el pez cebra. Por eso el Wellcome Trust ha pagado tanto dinero para estudiar el pez cebra en el Instituto Sanger».
Los éxitos conseguidos al comparar los genomas del ser humano y del pez cebra incluyen el descubrimiento de varios genes hasta ahora desconocidos que están implicados en formas raras de distrofia muscular; de vías genéticas implicadas en el desarrollo del embrión humano y en la fisiología del corazón; y de fármacos que ahora se están probando como futuros tratamientos para el cáncer de piel. El trabajo del Dr. Tim Chico, cardiólogo asesor de la Universidad de Sheffield, es otro ejemplo. «Las mismas vías y genes que hicieron mi corazón y el tuyo son responsables de activar el desarrollo del corazón en el pez cebra», señala Chico. Y esa similitud tiene implicaciones muy importantes, añade.
«Tenemos una biblioteca de muchos miles de compuestos que podrían ser el próximo mejor fármaco para las enfermedades del corazón. Con el pez cebra podemos examinarlos muy rápidamente para ver si los compuestos tienen efecto. Podemos desactivar genes y ver cómo el pez cebra vuelve a hacer crecer los vasos para reparar el daño. Si pudiéramos activar los genes correctos en los seres humanos, podríamos vivir más tiempo y sobrevivir mejor después de un ataque al corazón».
Estos proyectos explican por qué el pez cebra se ha convertido en un animal tan apreciado por los científicos. Pero, ¿cómo hacen exactamente los investigadores para obtener información de una criatura que compartió por última vez un ancestro común con la humanidad hace unos 300 millones de años? La respuesta la da Stemple. El investigador está sentado en una oficina repleta de bicicletas, cascos de seguridad y diversas prendas de vestir desechadas. Su habitación tiene vistas a una vasta obra en construcción en los límites del Campus del Genoma de Cambridgeshire, donde se está construyendo un nuevo centro para el Instituto Europeo de Bioinformática, que comparte el terreno con el Instituto Sanger. Desarrollado por primera vez en el siglo pasado, el Campus del Genoma ha sido objeto de una intensa expansión desde entonces, impulsada por el notable auge de la tecnología genética.
Los científicos tardaron años, y gastaron miles de millones de libras, en secuenciar el primer genoma humano. Hoy en día, esa tarea puede realizarse por unos pocos miles de libras y sólo lleva unas horas. En la actualidad, los secuenciadores automatizados de genes del Instituto Sanger arrojan a diario billones de datos cuando sus investigadores examinan las estructuras genéticas de pacientes, animales -incluido el pez cebra- y células tumorales, una avalancha de datos que se controla desde un conjunto de potentes ordenadores que disponen de un edificio propio de dimensiones impresionantes. «La bioinformática es la ciencia del futuro», dice Stemple. «Impulsa nuestro trabajo aquí e impulsa nuestra investigación sobre el pez cebra»
Ser capaz de analizar grandes cantidades de datos es importante a la hora de utilizar el pez cebra para desentrañar los secretos de los genes humanos. Sin embargo, los procedimientos subyacentes empleados para generar esta información se basan en enfoques más tradicionales de la investigación genética. «Lo que hacemos es generar mutaciones», dice Stemple. «Tratamos a los peces cebra macho con productos químicos y eso crea mutaciones en sus genes»
Los genes son los responsables de dirigir la fabricación de proteínas en el cuerpo de todos los animales. Así que una mutación en un gen alterará la proteína que fabrica. Por ejemplo, podría fabricar una proteína cortada por la mitad. El truco para los investigadores es relacionar una mutación específica en un gen con un cambio en la apariencia o el comportamiento del pez cebra, una conexión que les llevará a descubrir la proteína que suele fabricar ese gen.
«Nuestro objetivo es averiguar la función de un gen cuando no ha sido mutado, cuando está en su estado normal», añade Busch-Nentwich. «Como el pez cebra tiene tantos homólogos cercanos a los genes del Homo sapiens, eso también nos dirá la función del gen humano».
Para ello, los investigadores -una vez que han creado sus machos de pez cebra mutados- los crían con hembras de pez cebra normales no tratadas. Las mutaciones de los machos se transmiten a una nueva generación de peces cebra. Esta primera generación de peces se cruza para crear una segunda generación en la que algunos peces poseen dos copias del mismo gen mutado -uno de sus madres y otro de sus padres- y que se manifestará claramente en la fisiología de los peces jóvenes.
«También secuenciamos los genomas de los peces que estamos criando», añade Stemple. «Luego miramos los peces de nuestra última generación y examinamos los que tienen características inusuales. Por ejemplo, hace poco encontramos una familia de peces cebra, creada a través de nuestra investigación de mutaciones, que carecía completamente de pigmentación.
«También pudimos ver en nuestro análisis del genoma que poseía una mutación en un gen llamado slc22a7b. Había un vínculo claro que indicaba que este gen está implicado en la pigmentación. Más aún, existe un equivalente humano a ese gen que ahora creemos que es responsable de la codificación de los genes que intervienen en la pigmentación en los seres humanos».
Otro ejemplo del valor del pez cebra para la medicina lo proporciona la investigación realizada por Carss en el Sanger. Trabaja en una forma de distrofia muscular conocida como distroglicanopatía, que suele darse en bebés y niños pequeños y provoca debilidad y pérdida de movimiento. Utilizando el pez cebra, Carss ha descubierto que las mutaciones en los genes B3galnt2 y GmppB producían embriones pequeños y doblados en comparación con los embriones sanos.
«Los embriones de pez cebra con los genes alterados tienen defectos estructurales y funcionales que imitan los síntomas de los niños con distroglicanopatía», añade Carss. «Es una prueba muy sólida de que las mutaciones que encontramos en B3galnt2 y GmppB causan distroglicanopatía en los niños. Saber que estos genes están implicados nos da pistas sobre los tratamientos que podríamos dar a estos niños». Por si fuera poco, los embriones de pez cebra podrían utilizarse para probar estos tratamientos»
El entusiasmo por la investigación con el pez cebra también lo comparte Leonard Zon, profesor de medicina pediátrica del Hospital Infantil de Boston, perteneciente a la Facultad de Medicina de Harvard. «El pez cebra es un sistema biológico fantástico», afirma. «Sus embriones pueden absorber las sustancias químicas que se han añadido a su agua. Así que es fácil inducir mutaciones en sus genes».
En una serie de experimentos llevados a cabo por su equipo, Zon añadió varios fármacos a embriones de pez cebra y descubrió uno, llamado prostaglandina E2, que aumentaba sus niveles de células madre sanguíneas, y por inferencia los niveles de células madre sanguíneas en los humanos. Estas células, que se producen en la médula ósea, son las precursoras de todos los tipos de células que componen nuestra sangre, incluidos los glóbulos blancos que forman nuestro sistema inmunitario.
El descubrimiento podría ser importante, dice Zon, porque podría utilizarse para mejorar los trasplantes de células madre en pacientes, en particular los que padecen cáncer. «La médula ósea se destruye durante la quimioterapia y tiene que ser reemplazada en los pacientes una vez finalizado su tratamiento. Si un paciente no tiene un pariente cuya médula ósea sea compatible con la suya, el médico utilizará células madre sanguíneas extraídas del cordón umbilical. Hoy en día se almacenan de forma rutinaria en bancos de cordón umbilical. Las transfusiones de sangre del cordón umbilical pueden restablecer el sistema inmunitario de los pacientes. Sin embargo, estos cordones sólo contienen unas pocas células, por lo que es necesario encontrar formas de aumentar rápidamente el número de células madre sanguíneas mientras los pacientes están inmunocomprometidos. La prostaglandina E2 -que hemos identificado a partir de nuestro trabajo con el pez cebra- nos sugiere una forma de hacerlo»
Esta idea ya ha sido respaldada por los primeros experimentos con el pez cebra y los ratones. Zon y su equipo extrajeron médula ósea de ratones y trataron una parte con prostaglandina. Otra parte se dejó sin tratar. A continuación, los científicos devolvieron la médula ósea a los ratones. La médula tratada con prostaglandina restableció el sistema sanguíneo e inmunitario de los ratones mucho más rápidamente que la versión no tratada.
Este trabajo con animales se ha repetido ahora en un ensayo clínico de fase uno en humanos, añadió Zon. En pacientes con leucemia sometidos a quimioterapia, se comprobó que las transfusiones de sangre del cordón umbilical tratadas con prostaglandina restablecían los glóbulos blancos y las plaquetas varios días antes, en comparación con los pacientes a los que no se les había añadido prostaglandina a sus transfusiones de sangre del cordón umbilical. «Es un avance muy prometedor», añade Zon.
El Instituto Sanger cuenta con financiación para estudiar 8.000 conjuntos de peces cebra mutantes con los que sus científicos esperan determinar la función del 80-90% de todos los genes humanos.
«Hasta ahora, hemos secuenciado los genomas de unos 3.000 peces cebra mutantes y hemos identificado mutaciones en aproximadamente la mitad de todos los genes que codifican proteínas», afirma Stemple. Ponemos toda esta información a disposición del público a través de centros como el Zebrafish International Resource Centre de Oregón y el European Zebrafish Resource Centre de Karlsruhe (Alemania). También enviamos a estos centros muestras de esperma congelado de cada una de las cepas mutantes de pez cebra que hemos creado para que puedan ser archivadas allí. Los científicos de cualquier parte del mundo pueden solicitar el uso de este esperma congelado para crear una cepa de pez cebra con una determinada mutación. Los fármacos que podrían tratar las enfermedades relacionadas con el equivalente humano de este gen pueden entonces probarse para encontrar el más eficaz.
«Estamos desarrollando una herramienta enormemente poderosa de esta manera, que señalará las funciones de todos nuestros genes y nos ayudará a crear nuevos medicamentos que puedan abordar las enfermedades relacionadas con esos genes. Y todo ello está ocurriendo gracias al pez cebra.»
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