Para alguien que no es un superfan de Sherlock, la neurocientífica cognitiva Janice Chen conoce el exitoso drama detectivesco de la BBC mejor que la mayoría. Con la ayuda de un escáner cerebral, espía lo que ocurre dentro de las cabezas de los espectadores cuando ven el primer episodio de la serie y luego describe la trama.
Chen, investigadora de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore (Maryland), ha escuchado todo tipo de variaciones sobre una de las primeras escenas, cuando una mujer coquetea con el famoso y distante detective en una morgue. A algunos les parece que Sherlock Holmes es grosero, mientras que otros piensan que es ajeno a las insinuaciones nerviosas de la mujer. Pero Chen y sus colegas descubrieron algo extraño cuando escanearon los cerebros de los espectadores: a medida que diferentes personas relataban sus propias versiones de la misma escena, sus cerebros producían patrones de actividad notablemente similares1.
Chen se encuentra entre un número creciente de investigadores que utilizan imágenes cerebrales para identificar los patrones de actividad implicados en la creación y el recuerdo de una memoria específica. Las potentes innovaciones tecnológicas de la última década en la neurociencia humana y animal están permitiendo a los investigadores descubrir reglas fundamentales sobre cómo se forman, organizan e interactúan los recuerdos individuales. Mediante técnicas de etiquetado de neuronas activas, por ejemplo, los equipos han localizado circuitos asociados al recuerdo de un estímulo doloroso en roedores y han conseguido reactivar esas vías para activar el recuerdo. Y en los seres humanos, los estudios han identificado las firmas de determinados recuerdos, que revelan algunas de las formas en que el cerebro organiza y vincula los recuerdos para facilitar la rememoración. Estos descubrimientos podrían ayudar algún día a revelar por qué los recuerdos fallan en la vejez o en la enfermedad, o cómo los falsos recuerdos se cuelan en los testimonios de los testigos. Estos conocimientos también podrían conducir a estrategias para mejorar el aprendizaje y la memoria.
Oiga a Sheena Josselyn describir el trabajo para imaginar la memoria en la mente.
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El trabajo representa un cambio drástico respecto a las investigaciones anteriores sobre la memoria, que identificaban localizaciones y mecanismos más generales. «Los resultados de los roedores y los humanos se unen ahora realmente», afirma la neurocientífica Sheena Josselyn, del Hospital para Niños Enfermos de Toronto (Canadá). «No me imagino queriendo mirar otra cosa».
En busca del engrama
El rastro físico de un solo recuerdo -también llamado engrama- ha eludido durante mucho tiempo su captura. El psicólogo estadounidense Karl Lashley fue uno de los primeros en perseguirlo y dedicó gran parte de su carrera a la búsqueda. Alrededor de 1916, entrenó a ratas para que recorrieran un sencillo laberinto y luego destruyó un trozo de córtex, la superficie exterior del cerebro. A continuación, las puso de nuevo en el laberinto. A menudo, el tejido cerebral dañado apenas suponía una diferencia. Año tras año, la ubicación física de los recuerdos de las ratas seguía siendo esquiva. Resumiendo su ambiciosa misión en 1950, Lashley escribió2: «A veces siento, al revisar las pruebas sobre la localización del rastro de la memoria, que la conclusión necesaria es que el aprendizaje simplemente no es posible»
La memoria, resulta ser un proceso altamente distribuido, no relegado a ninguna región del cerebro. Y los diferentes tipos de memoria implican diferentes conjuntos de áreas. Muchas estructuras importantes para la codificación y la recuperación de la memoria, como el hipocampo, se encuentran fuera del córtex, y Lashley las pasó por alto. La mayoría de los neurocientíficos creen ahora que una experiencia determinada hace que un subconjunto de células de estas regiones se dispare, cambie su expresión genética, forme nuevas conexiones y altere la fuerza de las existentes, cambios que almacenan colectivamente un recuerdo. El recuerdo, según las teorías actuales, se produce cuando estas neuronas se disparan de nuevo y reproducen los patrones de actividad asociados a la experiencia pasada.
Los científicos han elaborado algunos principios básicos de este amplio marco. Pero la comprobación de teorías de alto nivel sobre cómo los grupos de neuronas almacenan y recuperan fragmentos específicos de información sigue siendo un reto. Sólo en la última década las nuevas técnicas de etiquetado, activación y silenciamiento de neuronas específicas en animales han permitido a los investigadores determinar con precisión qué neuronas componen una única memoria (véase «Manipulación de la memoria»).
Crédito: Jasiek Krzysztofiak/Nature
Josselyn ayudó a liderar esta ola de investigación con algunos de los primeros estudios para capturar las neuronas de los engramas en ratones3. En 2009, ella y su equipo aumentaron el nivel de una proteína clave para la memoria, llamada CREB, en algunas células de la amígdala (una zona implicada en el procesamiento del miedo), y demostraron que esas neuronas eran especialmente propensas a dispararse cuando los ratones aprendían, y más tarde recordaban, una asociación de miedo entre un tono auditivo y golpes de pie. Los investigadores pensaron que si estas células potenciadas por CREB eran una parte esencial del engrama del miedo, su eliminación borraría la memoria asociada al tono y eliminaría el miedo de los animales a éste. Así que el equipo utilizó una toxina para matar las neuronas con niveles aumentados de CREB, y los animales olvidaron permanentemente su miedo.
Unos meses más tarde, el grupo de Alcino Silva, de la Universidad de California en Los Ángeles, logró resultados similares, suprimiendo los recuerdos de miedo en ratones mediante la inhibición bioquímica de las neuronas con niveles elevados de CREB4. En el proceso, también descubrieron que, en un momento dado, las células con más CREB son más excitables eléctricamente que sus vecinas, lo que podría explicar su disposición a registrar las experiencias entrantes. «Paralelamente, nuestros laboratorios descubrieron algo completamente nuevo: que hay reglas específicas por las que las células pasan a formar parte del engrama», dice Silva.
Pero este tipo de estudios de supresión de la memoria esbozan sólo la mitad del engrama. Para demostrar sin lugar a dudas que los científicos estaban realmente ante engramas, tenían que producir también recuerdos a la carta. En 2012, el grupo de Susumu Tonegawa, del Instituto Tecnológico de Massachusetts en Cambridge, informó de la creación de un sistema que podía hacer precisamente eso.
Manejando genéticamente las células cerebrales de los ratones, los investigadores pudieron etiquetar las neuronas que se disparaban con una proteína sensible a la luz. Se dirigieron a las neuronas del hipocampo, una región esencial para el procesamiento de la memoria. Con el sistema de marcado activado, los científicos dieron a los animales una serie de descargas en los pies. Las neuronas que respondieron a los choques emitieron la proteína que responde a la luz, lo que permitió a los investigadores identificar las células que constituyen la memoria. A continuación, pudieron hacer que estas neuronas se dispararan mediante luz láser, lo que revivió el recuerdo desagradable para los ratones5. En un estudio posterior, el equipo de Tonegawa colocó a los ratones en una nueva jaula y les administró descargas en los pies, al tiempo que reactivaba las neuronas que formaban el engrama de una jaula «segura». Cuando los ratones volvieron a la jaula segura, se quedaron paralizados por el miedo, lo que demuestra que el recuerdo del miedo estaba asociado incorrectamente a un lugar seguro6. Trabajos de otros grupos han demostrado que se puede utilizar una técnica similar para etiquetar y luego bloquear un determinado recuerdo7,8.
Esta colección de trabajos de múltiples grupos ha construido un caso sólido de que el rastro fisiológico de un recuerdo -o al menos los componentes clave de este rastro- puede ser fijado a neuronas específicas, dice Silva. Sin embargo, las neuronas de una parte del hipocampo o de la amígdala son sólo una pequeña parte del engrama del miedo a los pies, que incluye imágenes, olores, sonidos y otras innumerables sensaciones. «Probablemente esté en 10-30 regiones cerebrales diferentes; es sólo una conjetura», dice Silva.
Una pincelada más amplia
Los avances en la tecnología de imágenes cerebrales en humanos están dando a los investigadores la capacidad de ampliar y observar la actividad de todo el cerebro que compone un engrama. La técnica más utilizada, la resonancia magnética funcional (fMRI), no puede resolver las neuronas individuales, sino que muestra manchas de actividad en diferentes áreas del cerebro. La fMRI se ha utilizado tradicionalmente para identificar las regiones que responden con mayor intensidad a las distintas tareas. Sin embargo, en los últimos años se han realizado potentes análisis que han revelado los patrones distintivos, o firmas, de la actividad de todo el cerebro que aparecen cuando las personas recuerdan experiencias concretas. «Es una de las revoluciones más importantes en la neurociencia cognitiva», afirma Michael Kahana, neurocientífico de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia.
El desarrollo de una técnica llamada análisis de patrones de multivóxeles (MVPA) ha catalizado esta revolución. Este método estadístico, a veces denominado decodificación del cerebro, suele introducir los datos de la resonancia magnética funcional en un algoritmo informático que aprende automáticamente los patrones neuronales asociados a determinados pensamientos o experiencias. En 2005, Sean Polyn, actual neurocientífico de la Universidad de Vanderbilt, en Nashville (Tennessee), ayudó a dirigir un estudio fundamental en el que se aplicó el MVPA a la memoria humana por primera vez9. En su experimento, los voluntarios estudiaron imágenes de personajes famosos, lugares y objetos comunes. A partir de los datos de IRMf recogidos durante este periodo, los investigadores entrenaron un programa informático para identificar los patrones de actividad asociados al estudio de cada una de estas categorías.
Más tarde, cuando los sujetos se tumbaron en el escáner y enumeraron todos los elementos que podían recordar, las firmas neuronales específicas de cada categoría volvieron a aparecer unos segundos antes de cada respuesta. Antes de nombrar a un famoso, por ejemplo, aparecía un patrón de actividad similar al de los famosos, que incluía la activación de un área del córtex que procesa las caras. Fue una de las primeras pruebas directas de que, cuando las personas recuperan un recuerdo concreto, su cerebro revisa el estado en el que se encontraba cuando codificó esa información. «Fue un artículo muy importante», dice Chen. «Definitivamente, considero mi propio trabajo un descendiente directo».
Chen y otros han perfeccionado desde entonces sus técnicas para descodificar los recuerdos con una precisión cada vez mayor. En el caso de los estudios de Chen sobre Sherlock, su grupo descubrió que los patrones de actividad cerebral a lo largo de 50 escenas del episodio inicial podían distinguirse claramente unos de otros. Estos patrones eran notablemente específicos, distinguiendo a veces las escenas que incluían o no a Sherlock, y las que ocurrían en interiores o exteriores.
Alrededor del hipocampo y en varios centros de procesamiento de alto nivel, como el córtex medial posterior, los investigadores observaron que se desarrollaban los mismos patrones de visualización de escenas cuando cada persona relataba posteriormente el episodio, incluso si las personas describían escenas específicas de forma diferente1. Incluso observaron una actividad cerebral similar en personas que nunca habían visto la serie pero que habían escuchado los relatos de otros10.
«Fue una sorpresa que viéramos esa misma huella cuando diferentes personas recordaban la misma escena, describiéndola con sus propias palabras, recordándola de la forma que quisieran», dice Chen. Los resultados sugieren que los cerebros -incluso en las regiones de orden superior que procesan la memoria, los conceptos y la cognición compleja- pueden estar organizados de forma más similar entre las personas de lo esperado.
Fusionando recuerdos
A medida que las nuevas técnicas permiten vislumbrar el engrama, los investigadores pueden empezar a estudiar no sólo cómo se forman los recuerdos individuales, sino cómo los recuerdos interactúan entre sí y cambian con el tiempo.
En la Universidad de Nueva York, la neurocientífica Lila Davachi está utilizando el MVPA para estudiar cómo el cerebro clasifica los recuerdos que comparten contenidos coincidentes. En un estudio de 2017 con Alexa Tompary, entonces estudiante de posgrado en su laboratorio, Davachi mostró a los voluntarios imágenes de 128 objetos, cada uno emparejado con una de cuatro escenas: una escena de playa aparecía con una taza, por ejemplo, y luego con un teclado; un paisaje urbano se emparejaba con una sombrilla, y así sucesivamente. Cada objeto aparecía con una sola escena, pero muchos objetos diferentes aparecían con la misma escena11. Al principio, cuando los voluntarios emparejaban los objetos con sus escenas correspondientes, cada objeto provocaba un patrón de activación cerebral diferente. Pero una semana después, los patrones neuronales durante esta tarea de recuerdo se habían vuelto más similares para los objetos emparejados con la misma escena. El cerebro había reorganizado los recuerdos en función de la información de la escena que compartían. «Esa agrupación podría representar el comienzo del aprendizaje de la «esencia» de la información», dice Davachi.
La agrupación de recuerdos relacionados también podría ayudar a las personas a utilizar conocimientos previos para aprender cosas nuevas, según una investigación de la neurocientífica Alison Preston, de la Universidad de Texas en Austin. En un estudio de 2012, el grupo de Preston descubrió que cuando algunas personas ven un par de imágenes (como un balón de baloncesto y un caballo), y más tarde ven otro par (como un caballo y un lago) que comparten un elemento común, sus cerebros reactivan el patrón asociado con el primer par12. Esta reactivación parece unir esos pares de imágenes relacionadas; las personas que mostraron este efecto durante el aprendizaje fueron mejores a la hora de reconocer una conexión posterior -implícita, pero nunca vista- entre las dos imágenes que no aparecían juntas (en este caso, el balón de baloncesto y el lago). «El cerebro está haciendo conexiones, representando información y conocimiento que está más allá de nuestra observación directa», explica Preston. Este proceso podría ayudar en varias actividades cotidianas, como navegar por un entorno desconocido deduciendo las relaciones espaciales entre unos pocos puntos de referencia conocidos. Ser capaz de conectar fragmentos de información relacionados para formar nuevas ideas también podría ser importante para la creatividad, o para imaginar escenarios futuros.
En un estudio posterior, Preston ha empezado a investigar el mecanismo que subyace a la vinculación de la memoria, y ha descubierto que los recuerdos relacionados pueden fusionarse en una única representación, especialmente si los recuerdos se adquieren en estrecha sucesión13. En una notable convergencia, el trabajo de Silva también ha descubierto que los ratones tienden a vincular dos recuerdos formados muy cerca en el tiempo. En 2016, su grupo observó que cuando los ratones aprendían a temer las descargas de pies en una jaula, también empezaban a expresar miedo hacia una jaula inofensiva que habían visitado unas horas antes14. Los investigadores demostraron que las neuronas que codificaban un recuerdo seguían siendo más excitables durante al menos cinco horas después del aprendizaje, creando una ventana en la que podría formarse un engrama parcialmente superpuesto. De hecho, cuando etiquetaron las neuronas activas, el equipo de Silva descubrió que muchas células participaban en ambos recuerdos de la jaula.
Estos hallazgos sugieren algunos de los mecanismos neurobiológicos que vinculan los recuerdos individuales a ideas más generales sobre el mundo. «Nuestra memoria no son sólo bolsas e islas de información», dice Josselyn. «En realidad, construimos conceptos y enlazamos cosas que tienen hilos comunes entre sí». El coste de esta flexibilidad, sin embargo, podría ser la formación de recuerdos falsos o defectuosos: Los ratones de Silva se asustaron de una jaula inofensiva porque su recuerdo de ella se formó muy cerca en el tiempo de un recuerdo temeroso de una jaula diferente. Al extrapolar experiencias individuales a conceptos abstractos e ideas nuevas, se corre el riesgo de perder algunos detalles de los recuerdos individuales. Y a medida que las personas recuperan recuerdos individuales, éstos pueden quedar vinculados o confundidos. «La memoria no es un fenómeno estable», dice Preston.
Los investigadores quieren ahora explorar cómo evolucionan los recuerdos específicos con el tiempo, y cómo pueden ser remodelados, distorsionados o incluso recreados cuando se recuperan. Y con la capacidad de identificar y manipular neuronas engramadas individuales en animales, los científicos esperan reforzar sus teorías sobre cómo las células almacenan y sirven la información, teorías que han sido difíciles de probar. «Estas teorías son antiguas y realmente intuitivas, pero no conocíamos los mecanismos que las sustentan», dice Preston. En concreto, al señalar las neuronas individuales que son esenciales para determinados recuerdos, los científicos pueden estudiar con mayor detalle los procesos celulares por los que las neuronas clave adquieren, recuperan y pierden información. «Estamos en una especie de edad de oro», dice Josselyn. «Tenemos toda esta tecnología para hacer algunas preguntas muy antiguas».