Colitis neutropénica como complicación de la quimioterapia de alta dosis para el cáncer testicular refractario

Resumen

Un hombre de 44 años recibió quimioterapia de alta dosis con carboplatino, etopósido y ciclofosfamida seguida de trasplante autólogo de células madre de sangre periférica para el tratamiento del cáncer testicular no seminomatoso refractario (seminoma más coriocarcinoma). El paciente presentó fiebre, diarrea acuosa y dolor abdominal a los 10 días del inicio de la quimioterapia a altas dosis. Los exámenes radiológicos revelaron un íleo adinámico con engrosamiento de la pared del colon y del intestino delgado y un aumento de la ascitis en los 3 días siguientes. Posteriormente, la paciente sufrió coagulación intravascular diseminada, insuficiencia renal e hiperbilirrubinemia a pesar de la terapia antibiótica sistémica. Los cuidados médicos intensivos apenas pudieron evitar el desenlace fatal. La colitis neutropénica ha sido reconocida como una complicación de la leucemia aguda o la anemia aplásica. El presente caso indica que esta grave complicación gastrointestinal puede producirse en condiciones de neutropenia profunda inducida por la quimioterapia intensiva para el cáncer sólido.

Introducción

La quimioterapia de dosis alta (HDCT) combinada con el rescate de células madre autólogas es una de las terapias de rescate más eficaces para el cáncer testicular refractario (1). La tasa de remisión completa duradera comunicada es de aproximadamente el 10-20%, incluso en los casos muy pretratados y recidivados. Sin embargo, la toxicidad hematológica es grave y se ha informado de un 10% de muertes relacionadas con el tratamiento (1). Aquí, informamos de nuestra experiencia de colitis neutropénica como complicación de la HDCT para el cáncer testicular refractario. La colitis neutropénica, también denominada enteropatía necrotizante o tiflitis, es una infección grave que se produce en asociación con una neutropenia profunda (2). Este síndrome potencialmente mortal, pero generalmente no reconocido, se ha descrito como una complicación de enfermedades hematológicas como la leucemia aguda, la anemia aplásica y la neutropenia cíclica. Las características clínicas típicas, aunque no específicas, son fiebre, diarrea acuosa y dolor abdominal difuso. La tasa de mortalidad reportada es tan alta como el 21-48% en una revisión reciente (2). En el presente caso fue necesario un apoyo médico intensivo que incluía una terapia antiendotoxina para controlar la condición de riesgo vital.

Informe de un caso

Un hombre de 44 años ingresó en el Hospital Universitario de Tsukuba en enero de 1996 para el tratamiento de un cáncer testicular no seminomatoso (seminoma más coriocarcinoma). Había sido tratado con dos regímenes diferentes con dosis convencionales de cisplatino (tres ciclos de cisplatino, vinblastina, bleomicina y tres ciclos de cisplatino, actinomicina D, metotrexato) por una metástasis solitaria en el pulmón en el hospital filial. No tenía antecedentes de colitis antes y durante la quimioterapia de dosis convencional. La quimioterapia indujo una respuesta completa transitoria; sin embargo, a las 4 semanas de la última dosis de quimioterapia convencional se reveló una metástasis pulmonar de nuevo desarrollo con un aumento del nivel sérico de la subunidad β de la gonadotropina coriónica humana. Para el tratamiento de este caso refractario se optó por utilizar el HDCT con rescate autólogo de células madre de sangre periférica (PBSC). Se obtuvo el consentimiento informado antes de la recogida de PBSC y la HDCT. Las PBSC se recogieron tres veces utilizando Hemonetics V 50 durante la regeneración de la médula ósea después del último ciclo de la quimioterapia de dosis convencional. Se realizó una estimulación adicional con factor estimulante de colonias de granulocitos recombinante (G-CSF) a una dosis diaria de 5 µg/kg. El régimen quimioterapéutico se ajustó al del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (3), que consistía en una dosis total de 1500 mg/m2 de carboplatino, 1200 mg/m2 de etopósido y 100 mg/kg de ciclofosfamida (CPA) en un ciclo. El carboplatino y el etopósido se administraron en tres dosis divididas los días -7, -5 y -3. El CPA se administró los días -5 y -3. Como profilaxis antibacteriana y antimicótica se administraron 600 mg de ciprofloxacina por vía oral al día y 200 mg de fluconasol por vía oral al día a partir del día -3. Posteriormente, se reinfundieron 3,9 × 108 células/kg de células mononucleares (1,7 × 106 células/kg de células CD34 positivas contadas por un citómetro de flujo Facscan) el día 0. Ese mismo día se inició la infusión intravenosa de G-CSF recombinante a una dosis diaria de 5 µg/kg. El recuento de glóbulos blancos (WBC) en el día 0 era de 1000/mm3 y la paciente fue trasladada a una habitación privada con aislamiento inverso. Posteriormente, el recuento de glóbulos blancos disminuyó a 200/mm3 el segundo día. Ese mismo día, comenzó una diarrea leve sin ninguna anomalía en la exploración abdominal. La leucocitopenia grave con un recuento de glóbulos blancos <500/mm3 continuó hasta el día 9, como se ilustra en la Fig. 1. La evolución clínica de la paciente hasta el día 2 fue casi satisfactoria, excepto por las náuseas moderadas, la pérdida de apetito y los vómitos leves, probablemente debidos a los medicamentos contra el cáncer. Al día siguiente, la paciente comenzó a quejarse de dolor abdominal, diarrea acuosa masiva y vómitos, con fiebre alta de más de 39°C. Se inició nutrición parenteral total y panipenem/betamipron intravenoso, sulfato de amikacina y fluconasol. A pesar de la terapia antibiótica sistémica, su estado se deterioró rápidamente. Había una disminución de los ruidos intestinales con sensibilidad y distensión abdominal generalizada. Una radiografía simple de abdomen el día 6 mostró un abdomen casi sin gas, excepto el asa del duodeno, como se muestra en la Fig. 2. Estos hallazgos radiológicos abdominales contrastaban con la marcada distensión abdominal revelada por la exploración física. La ecografía abdominal reveló un engrosamiento ecogénico de la pared del colon, un intestino anecogénico lleno de líquido y un volumen moderado de ascitis. Se hizo un diagnóstico clínico de íleo adinámico con enterocolitis grave y se inició la administración de vancomicina por sonda nasogástrica. Se añadió vancomicina sistémica a partir del día siguiente. Los resultados de laboratorio mostraron evidencia de coagulación intravascular diseminada y un aumento de los niveles de creatinina y bilirrubina en suero durante los días siguientes. El día 9, la diuresis había disminuido a menos de 30 ml/h. Inmediatamente, se llevó a cabo una terapia antiendotoxina y antichoque que incluía la hemoperfusión directa con fibras unidas a polimixina B (4) y la administración de esteroides en bolo. A las pocas horas de iniciarse la terapia antiendotoxina, se restableció una diuresis adecuada. Posteriormente, el paciente conservó un estado cardiovascular casi estable. Sin embargo, la trombocitopenia grave con hemorragia gastrointestinal continuó durante las dos semanas siguientes, lo que requirió repetidas transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas. La paciente continuó febril, pero la vuelta a la normalidad del tránsito intestinal fue confirmada por la exploración física abdominal y la radiografía del día 24. Los antibióticos se suspendieron el día 34 y la paciente quedó afebril. El paciente se recuperó bien de la infección; sin embargo, posteriormente sufrió una recaída del cáncer con metástasis cerebrales y falleció 5 meses después.

Todos los antibióticos utilizados en el presente caso se iniciaron antes de la confirmación bacteriológica. El organismo específico que contribuyó a la septicemia no está claro, porque los repetidos hemocultivos no detectaron ningún organismo. El cultivo de heces al inicio de los síntomas mostró levaduras que sugerían la presencia de Candida. La prueba de heces para la toxina de Clostridium difficile fue negativa. Durante el periodo febril se detectaron repetidamente dos organismos diferentes, Enterococcus faesium del jugo gástrico y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina del esputo. Ambas cepas mostraron una alta resistencia a varios antibióticos, excepto a la vancomicina.

Discusión

Se cree que la colitis neutropénica se desarrolla por varios mecanismos, incluyendo la supresión de la respuesta inmunitaria local o sistémica, el daño físico a la mucosa intestinal inducido por los fármacos anticancerosos y la flora intestinal anormal (2). Ettighausen (2) señaló que la colitis neutropénica representa un síndrome patológico más que una enfermedad discreta. Starnes et al. (5) utilizaron el término enteropatía neutropénica para describir una condición similar. Las características patológicas del intestino afectado incluyen edema mucoso y transmural, hemorragia, ulceración y necrosis mucosa o transmural con perforación (2). Se han notificado varios organismos entéricos, como Escherichia, Pseudomonas, Klebsiella y Candida, como organismos patógenos en este síndrome (2,6). Las características clínicas típicas, aunque inespecíficas, son fiebre, diarrea acuosa y dolor abdominal difuso en el contexto de una neutropenia grave. No hay hallazgos específicos de laboratorio o radiológicos para establecer un diagnóstico temprano y definitivo. La detección del engrosamiento de la pared del colon mediante ecografía abdominal o TC se considera útil para sugerir la progresión del síndrome (7). La tasa de mortalidad reportada es tan alta como alrededor del 21-48% en una revisión reciente. Todavía existe cierta controversia en el tratamiento de la colitis neutropénica, a saber, terapia conservadora o terapia quirúrgica. En general, la hemorragia intestinal continuada tras la recuperación de la mielosupresión y la perforación intraperitoneal libre se consideran indicaciones absolutas para la operación. En el presente caso, elegimos la terapia conservadora basándonos en las razones de que (1) la terapia antiendotoxina y antichoque fue eficaz para estabilizar el estado cardiovascular, (2) no había evidencia de perforación intraperitoneal libre y (3) la ultrasonografía sugería que una amplia gama del colon y del intestino delgado estaba involucrada.

La colitis neutropénica ha sido ampliamente reportada como una complicación de la leucemia y otras enfermedades hematológicas. Por el contrario, el desarrollo de esta complicación en pacientes que reciben quimioterapia para el cáncer sólido es poco frecuente, con sólo informes esporádicos en la literatura (8-10). Aunque se ha utilizado un amplio espectro de regímenes de quimioterapia en casos de cáncer sólido, el denominador común en todos los casos fue la neutropenia (10). El TCH combinado con el rescate de células madre autólogas es una de las terapias de rescate más eficaces para el cáncer testicular refractario (1). La tasa de remisión completa duradera comunicada es de aproximadamente el 10-20%, incluso en los casos muy pretratados y recidivados. Sin embargo, la mielosupresión grave sigue siendo inevitable en el TCH a pesar de las recientes mejoras en los cuidados de apoyo (11,12). Las complicaciones gastrointestinales, como la diarrea, probablemente debida al daño de la mucosa intestinal inducido por el fármaco, también se observan con frecuencia en el TCH (11,12). En el presente caso, la diarrea comenzó al segundo día del TCH (5 días después de la última inyección de fármacos anticancerígenos). Dado que la aparición de los síntomas gastrointestinales fue relativamente temprana, el daño a la mucosa inducido por el fármaco podría haber sido el responsable de los primeros síntomas. Sin embargo, el rápido deterioro posterior del estado general con el desarrollo de un íleo adinámico no suele observarse en la HDCT para el cáncer testicular. Aunque no se pudo realizar el diagnóstico mediante examen patológico o TC, las características clínicas eran compatibles con las de los casos reportados en la literatura. En el presente caso, se pensó que la colitis neutropénica fue precipitada por varios mecanismos, incluyendo el daño a la mucosa inducido por el fármaco, la neutropenia severa y la infección oportunista bajo medicación profiláctica antibacteriana y antifugal.

En conclusión, el presente caso indica que la colitis neutropénica puede ocurrir en pacientes que reciben HDCT para cáncer sólido. Por lo tanto, es de esperar que la frecuencia de esta complicación grave aumente a medida que un número cada vez mayor de pacientes con cánceres sólidos se someten a la HDCT. El reconocimiento rápido de los signos predictivos como la diarrea acuosa masiva, el desarrollo de íleo adinámico y el engrosamiento de la pared del colon es una clave para el manejo adecuado de esta grave complicación.

Abreviaturas

• HDCT

  Quimioterapia de alta dosis

• PBSC

  Células madre de la sangre periférica

  .células madre de la sangre

• G-CSF

  factor estimulante de colonias de granulocitosestimulante de colonias de granulocitos

• CPA

  ciclofosfamida

• WBC

  Células blancas