Coreg CR

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Carvedilol es una mezcla racémica en la que la actividad de bloqueo no selectivo de los adrenoreceptoresβ está presente en el enantiómero S(-) y la actividad de bloqueo de los adrenérgicosα1 está presente en los enantiómeros R(+) y S(-) a igual potencia. Carvedilol no tiene actividad simpaticomimética intrínseca.

Farmacodinámica

Insuficiencia cardíaca y disfunción ventricular izquierda tras un infarto de miocardio

No se conoce la base de los efectos beneficiosos de carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca y en pacientes con disfunción ventricular izquierda tras un infarto de miocardio agudo. La relación concentración-respuesta para el β1-bloqueo tras la administración de COREG CR es equivalente (±20%) a los comprimidos de carvedilol de liberación inmediata.

Hipertensión

No se ha establecido el mecanismo por el cual el β-bloqueo produce un efecto antihipertensivo.

La actividad de bloqueo de los β-adrenoreceptores se ha demostrado en estudios con animales y humanos que muestran que carvedilol (1) reduce el gasto cardíaco en sujetos normales; (2) reduce la taquicardia inducida por el ejercicio y/o el isoproterenol; y (3) reduce la ortostaquicardia refleja. En general, se observa un efecto significativo de bloqueo de los receptores β en la primera hora tras la administración del fármaco.

La actividad de bloqueo de los receptores α1 se ha demostrado en estudios en humanos y en animales, mostrando que el carvedilol (1) atenúa los efectos presores de la fenilefrina; (2) provoca vasodilatación; y (3) reduce la resistencia vascular periférica. Estos efectos contribuyen a la reducción de la presión arterial y suelen observarse a los 30 minutos de la administración del fármaco.

Debido a la actividad de bloqueo de los receptores α1 del carvedilol, la presión arterial disminuye más en posición de pie que en posición supina, y pueden producirse síntomas de hipotensión postural (1,8%), incluyendo raros casos de síncope. Tras la administración oral, cuando se ha producido hipotensión postural, ésta ha sido transitoria y es infrecuente cuando el carvedilol de liberación inmediata se administra con alimentos a la dosis inicial recomendada y se siguen de cerca los incrementos de la dosis.

En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, el efecto bloqueador de β1 de COREG CR, medido por la respuesta de la frecuencia cardíaca a la ergometría submáxima en bicicleta, demostró ser equivalente al observado con carvedilol de liberación inmediata en estado estacionario en sujetos adultos con hipertensión esencial.

En sujetos hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de carvedilol disminuyeron la resistencia vascular renal sin cambios en la tasa de filtración glomerular o el flujo plasmático renal. Los cambios en la excreción de sodio, potasio, ácido úrico y fósforo en pacientes hipertensos con función renal normal fueron similares después de administrar carvedilol y placebo.

Carvedilol tiene poco efecto sobre las catecolaminas plasmáticas, la aldosterona plasmática o los niveles de electrolitos, pero reduce significativamente la actividad de la renina plasmática cuando se administra durante al menos 4 semanas. También aumenta los niveles de péptido natriurético auricular.

Farmacocinética

Absorción

Carvedilol se absorbe rápida y ampliamente tras la administración oral de comprimidos de carvedilol de liberación inmediata, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 25% al 35% debido a un grado significativo de metabolismo de primer paso. Las cápsulas de liberación prolongada COREG CR tienen aproximadamente el 85% de la biodisponibilidad de los comprimidos de carvedilol de liberación inmediata. Para las dosis correspondientes, la exposición (AUC, Cmax, concentración mínima) del carvedilol en forma de cápsulas de liberación prolongada COREG CR es equivalente a la de los comprimidos de carvedilol de liberación inmediata cuando ambos se administran con alimentos. La absorción de carvedilol a partir de COREG CR es más lenta y prolongada que la de los comprimidos de carvedilol de liberación inmediata, alcanzándose las concentraciones máximas aproximadamente 5 horas después de la administración.Las concentraciones plasmáticas de carvedilol aumentan de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de COREG CR de 10 a 80 mg. La variabilidad intra y entre sujetos para el AUC y la Cmax es similar para COREG CR y el carvedilol de liberación inmediata.

Efecto de la alimentación: La administración de COREG CR con una comida rica en grasas dio lugar a aumentos (~20%) del AUC y la Cmáx en comparación con COREGCR administrado con una comida estándar. Se observaron disminuciones en el AUC (27%) y en la Cmáx (43%) cuando COREG CR se administró en estado de ayuno en comparación con la administración después de una comida estándar. COREG CR debe tomarse con alimentos.

En un ensayo con sujetos adultos, espolvorear el contenido de la cápsula de COREG CR sobre puré de manzana no pareció tener un efecto significativo en la exposición global (AUC) en comparación con la administración de la cápsula intacta después de una comida estándar, pero sí resultó en una disminución de la Cmáx (18%).

Distribución

Carvedilol se une en más de un 98% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La unión a las proteínas plasmáticas es independiente de la concentración en el rango terapéutico. Carvedilol es un compuesto básico y lipofílico con un volumen de distribución en estado estacionario de aproximadamente 115 L, lo que indica una distribución sustancial en los tejidos extravasculares.

Metabolismo y excreción

Carvedilol se metaboliza ampliamente. Tras la administración oral de carvedilol marcado radiactivamente a voluntarios sanos, el carvedilol representó sólo un 7% de la radiactividad total en el plasma, medida por el AUC. Menos del 2% de la dosis se excretó sin cambios en la orina. El carvedilol se metaboliza principalmente por oxidación del anillo aromático y glucuronidación. Los metabolitos oxidativos se metabolizan además por conjugación viaglucuronidación y sulfatación. Los metabolitos del carvedilol se excretan principalmente por vía biliar en las heces. La desmetilación y la hidroxilación en el anillo de fenol producen 3 metabolitos activos con actividad de bloqueo de los receptores β.Según los estudios preclínicos, el metabolito 4′-hidroxifenilo es aproximadamente 13 veces más potente que el carvedilol para el bloqueo β.

En comparación con el carvedilol, los 3 metabolitos activos presentan una débil actividad vasodilatadora. Las concentraciones plasmáticas de los metabolitos activos son aproximadamente una décima parte de las observadas para el carvedilol y tienen una farmacocinética similar a la de su progenitor.

El carvedilol experimenta un primer metabolismo estereoselectivo con niveles plasmáticos de R(+)-carvedilol aproximadamente 2 a 3 veces mayores que los de S(-)-carvedilol tras la administración oral de COREG CR en sujetos sanos. El aclaramiento aparente es de 90 L por h y 213 L por h para el R(+)-carvedilol y el S(-)-carvedilol, respectivamente.

Las principales enzimas P450 responsables del metabolismo tanto del R(+) como del S(-)-carvedilol en los microsomas hepáticos humanos fueron el CYP2D6 y elCYP2C9 y, en menor medida, el CYP3A4, el 2C19, el 1A2 y el 2E1. Se cree que la CYP2D6 es la principal enzima en la 4′- y 5′-hidroxilación del carvedilol, con una posible contribución de la 3A4. Se cree que el CYP2C9 tiene una importancia primordial en la vía de O-metilación del S(-)-carvedilol.

El carvedilol está sujeto a los efectos del polimorfismo genético, ya que los malos metabolizadores de la debrisoquina (un marcador del citocromoP450 2D6) presentan concentraciones plasmáticas de 2 a 3 veces mayores de R(+)-carvedilol en comparación con los buenos metabolizadores. En cambio, los niveles plasmáticos de S(-)-carvedilol sólo aumentan entre un 20% y un 25% en los metabolizadores pobres, lo que indica que este enantiómero se metaboliza en menor medida por el citocromo P450 2D6 que el R(+)-carvedilol. La farmacocinética de carvedilol no parece ser diferente en los metabolizadores pobres de S-mefenitoína (pacientes deficientes en el citocromo P450 2C19).

Poblaciones específicas

Insuficiencia cardíaca

Tras la administración de carvedilol de liberación inmediata, las concentraciones plasmáticas estables de carvedilol y sus enantiómeros aumentaron proporcionalmente en el intervalo de dosis en sujetos con insuficiencia cardíaca.En comparación con los sujetos sanos, los sujetos con insuficiencia cardíaca presentaron valores medios de AUC y Cmáx mayores para carvedilol y sus enantiómeros, observándose valores entre un 50% y un 100% más altos en 6 sujetos con insuficiencia cardíaca de clase IV de la NYHA. La semivida de eliminación terminal media de carvedilol fue similar a la observada en sujetos sanos.

Para los niveles de dosis correspondientes, la farmacocinética en estado estacionario de carvedilol (AUC, Cmax, concentraciones mínimas) observada tras la administración de COREG CR a sujetos con insuficiencia cardíaca crónica (leve, moderada y grave) fue similar a la observada tras la administración de comprimidos de carvedilol de liberación inmediata.

Hipertensión

Para los niveles de dosis correspondientes, la farmacocinética (AUC, Cmax y concentraciones mínimas) observada con la administración de COREG CR fue equivalente (±20%) a la observada con los comprimidos de carvedilol de liberación inmediata tras la repetición de la dosis en sujetos con hipertensión esencial.

Geriatría

Los niveles plasmáticos de carvedilol son en promedio un 50% más altos en los ancianos en comparación con los sujetos jóvenes tras la administración de carvedilol de liberación inmediata.

Deterioro hepático

No se han realizado ensayos con COREG CR en sujetos con deterioro hepático. En comparación con los sujetos sanos, los sujetos con insuficiencia hepática grave (cirrosis) presentan un aumento de 4 a 7 veces en los niveles de carvedilol. Carvedilol está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Deterioro renal

No se han realizado ensayos con COREG CR en sujetos con deterioro renal. Aunque carvedilol se metaboliza principalmente en el hígado, se ha notificado que las concentraciones plasmáticas de carvedilol aumentan en pacientes con insuficiencia renal tras la administración de carvedilol de liberación inmediata. Sobre la base de los datos del AUC medio, se observaron concentraciones plasmáticas de carvedilol aproximadamente entre un 40% y un 50% mayores en sujetos hipertensos con insuficiencia renal moderada o grave en comparación con un grupo de control de sujetos hipertensos con función renal normal. Sin embargo, los rangos de los valores AUC fueron similares en ambos grupos. Los cambios en los niveles plasmáticos máximos medios fueron menos pronunciados, aproximadamente entre un 12% y un 26% más altos en los sujetos con deterioro de la función renal.

En consonancia con su alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, carvedilol no parece ser eliminado de forma significativa por la hemodiálisis.

Interacciones medicamentosas

Debido a que el carvedilol sufre un importante metabolismo oxidativo, el metabolismo y la farmacocinética del carvedilol pueden verse afectados por la inducción o inhibición de las enzimas del citocromo P450.

Los siguientes ensayos de interacción farmacológica se realizaron con comprimidos de carvedilol de liberación inmediata.

Amiodarona

En un ensayo farmacocinético realizado en 106 sujetos japoneses con insuficiencia cardíaca, la coadministración de pequeñas dosis de carga y mantenimiento de amiodarona con carvedilol dio lugar a un aumento de al menos 2 veces en las concentraciones mínimas en estado estacionario de S(-)-carvedilol.

Cimetidina

En un ensayo farmacocinético realizado en 10 sujetos varones sanos, la cimetidina (1.000 mg al día) aumentó el AUC en estado estacionario del carvedilol en un 30% sin cambios en la Cmax .

Digoxina

Después de la administración concomitante de carvedilol (25 mguna vez al día) y digoxina (0,25 mg una vez al día) durante 14 días, el AUC en estado estable y las concentraciones mínimas de digoxina aumentaron un 14% y un 16%, respectivamente, en 12 sujetos hipertensos.

Gliburida

En 12 sujetos sanos, la administración combinada de carvedilol (25 mg una vez al día) y una dosis única de gliburida no dio lugar a una interacción farmacocinética clínicamente relevante para ninguno de los dos compuestos.

Hidroclorotiazida

Una dosis oral única de carvedilol 25 mg no alteró la farmacocinética de una dosis oral única de hidroclorotiazida 25 mg en 12 sujetos con hipertensión. Asimismo, la hidroclorotiazida no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética del carvedilol.

Rifampina

En un ensayo farmacocinético realizado en 8 sujetos varones sanos, la rifampina (600 mg diarios durante 12 días) disminuyó el AUC y la Cmáx del carvedilol en aproximadamente un 70% .

Torsemida

En un ensayo con 12 sujetos sanos, la administración oral combinada de carvedilol 25 mg una vez al día y torsemida 5 mg una vez al día durante 5 días no dio lugar a diferencias significativas en su farmacocinéticaen comparación con la administración de los fármacos por separado.

Warfarina

El carvedilol (12,5 mg dos veces al día) no tuvo un efecto sobre los cocientes de tiempo de protrombina en estado estacionario y no alteró la farmacocinética de la R(+)- y S(-)-warfarina tras la administración concomitante con warfarina en 9 voluntarios sanos.

Estudios clínicos

El apoyo al uso de COREG CR cápsulas de liberación prolongada para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca de leve a grave y para los pacientes con disfunción ventricular izquierda después de un infarto de miocardio se basa en la equivalencia de los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos (β1-bloqueo) entre COREG CR y carvedilol de liberación inmediata.

A continuación se presentan los ensayos clínicos realizados con carvedilol de liberación inmediata en insuficiencia cardiaca y disfunción ventricular izquierda tras un infarto de miocardio.

Insuficiencia cardíaca

Un total de 6.975 sujetos con insuficiencia cardíaca de leve a grave fueron evaluados en ensayos controlados con placebo y controlados con actividad de carvedilol de liberación inmediata.

Insuficiencia cardíaca de leve a moderada

Carvedilol se estudió en 5 ensayos multicéntricos, controlados con placebo, y en 1 ensayo activo-controlado (ensayo COMET)con sujetos con insuficiencia cardíaca de leve a moderada.

En cuatro ensayos multicéntricos estadounidenses, a doble ciego y controlados con placebo, participaron 1.094 sujetos (696 asignados al azar a carvedilol) con insuficiencia cardíaca de clase II-III de la NYHA y fracción de eyección menor o igual a 0,35. La gran mayoría tomaba digitálicos, diuréticos y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) en el momento de iniciar el ensayo. Un ensayo doble ciego y controlado con placebo de Australia y Nueva Zelanda incluyó a 415 sujetos (la mitad asignados al azar a carvedilol de liberación inmediata) con insuficiencia cardíaca menos grave. Todos los protocolos excluyeron a los sujetos que se esperaba que fueran sometidos a un trasplante cardíaco durante los 7,5 a 15 meses de seguimiento a doble ciego. Todos los sujetos aleatorizados habían tolerado un tratamiento de 2 semanas con carvedilol de liberación inmediata 6,25 mg dos veces al día.

En cada ensayo, hubo un criterio de valoración primario, ya sea la progresión de la insuficiencia cardíaca (1 ensayo de EE.UU.) o la tolerancia al ejercicio (2 ensayos de EE.UU. que cumplían los objetivos de inscripción y el ensayo de Australia-Nueva Zelanda). Hubo muchos criterios de valoración secundarios especificados en estos ensayos, incluida la clasificación de la NYHA, las evaluaciones globales de los pacientes y los médicos, y la hospitalización cardiovascular.Otros análisis no planificados de forma prospectiva incluyeron la suma de muertes y el total de hospitalizaciones cardiovasculares. En situaciones en las que los criterios de valoración primarios de un ensayo no muestran un beneficio significativo del tratamiento, la asignación de valores de significación a los demás resultados es compleja, y dichos valores deben interpretarse con cautela.

Los resultados de los ensayos de EE.UU. y Australia-Nueva Zelanda fueron los siguientes:

Progresión lenta de la insuficiencia cardíaca: Un ensayo multicéntrico estadounidense (366 sujetos) tuvo como criterio de valoración principal la suma de la mortalidad cardiovascular, la hospitalización cardiovascular y el aumento sostenido de la medicación para la insuficiencia cardíaca. La progresión de la insuficiencia cardíaca se redujo, durante un seguimiento medio de 7 meses, en un 48% (p = 0,008).

En el ensayo de Australia-Nueva Zelanda, la muerte y las hospitalizaciones totales se redujeron en aproximadamente un 25% durante 18 a 24 meses. En los tres ensayos más grandes de EE.UU., la muerte y las hospitalizaciones totales se redujeron en un 19%, 39% y 49%, siendo estadísticamente significativo en los dos últimos ensayos. Los resultados de Australia-Nueva Zelanda fueron estadísticamente dudosos.

Medidas funcionales: Ninguno de los ensayos multicéntricos tenía la clasificación de la NYHA como punto final primario, pero todos esos ensayos la tenían como punto final secundario. Hubo al menos una tendencia a la mejora de la clase de la NYHA en todos los ensayos. La tolerancia al ejercicio fue el criterio de valoración principal en 3 ensayos; en ninguno se encontró un efecto estadísticamente significativo.

Medidas subjetivas: La calidad de vida relacionada con la salud, medida con un cuestionario estándar (un criterio de valoración primario en 1 ensayo), no se vio afectada por carvedilol. Sin embargo, las evaluaciones globales de los pacientes y de los investigadores mostraron una mejora significativa en la mayoría de los ensayos.

Mortalidad: La muerte no fue un punto final preespecificado en ningún ensayo, pero se analizó en todos los ensayos. En general, en estos 4 ensayos estadounidenses, la mortalidad se redujo, de forma nominalmente significativa en 2 ensayos.

El ensayo COMET

En este ensayo doble ciego, 3.029 sujetos con insuficiencia cardíaca de clase II-IV de la NYHA (fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior o igual al 35%) fueron aleatorizados para recibir carvedilol (dosis objetivo: 25 mg dos veces al día) o tartrato de metoprolol de liberación inmediata (dosis objetivo: 50 mg dos veces al día). La edad media de los sujetos era de aproximadamente 62 años, el 80% eran varones y la fracción de eyección ventricular izquierda media al inicio del estudio era del 26%. Aproximadamente el 96% de los sujetos tenían insuficiencia cardíaca de clase II o III de la NYHA. El tratamiento concomitante incluía diuréticos (99%), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (91%), digitálicos (59%), antagonistas de la aldosterona (11%) y agentes hipolipemiantes «estatinas» (21%). La dosis media de carvedilol fue de 42 mg al día.

El ensayo tenía dos criterios de valoración primarios: la mortalidad por todas las causas y el compuesto de muerte más hospitalización por cualquier motivo. Los resultados del COMET se presentan en la Tabla 5. La mortalidad por todas las causas tuvo la mayor parte del peso estadístico y fue el principal determinante del tamaño del ensayo. La mortalidad por todas las causas fue del 34% en los sujetos tratados con carvedilol y del 40% en el grupo de metoprolol de liberación inmediata (p = 0,0017; cociente de riesgos = 0,83; IC del 95%: 0,74 a 0,93). El efecto sobre la mortalidad se debió principalmente a una reducción de la muerte cardiovascular. La diferencia entre los dos grupos con respecto al punto final compuesto no fue significativa (p = 0,122). La supervivencia media estimada fue de 8,0 años con carvedilol y de 6,6 años con metoprolol de liberación inmediata.

Tabla 5: Resultados de COMET

No se sabe si esta formulación de metoprolol a cualquier dosis o esta dosis baja de metoprolol en cualquier formulación tiene algún efecto sobre la supervivencia o la hospitalización en pacientes con insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, este ensayo amplía el tiempo durante el cual carvedilol manifiesta beneficios sobre la supervivencia en la insuficiencia cardíaca, pero no es una prueba de que carvedilol mejore el resultado con respecto a la formulación de metoprolol (TOPROL-XL®) con beneficios en la insuficiencia cardíaca.

Insuficiencia cardíaca grave (COPERNICUS)

En un ensayo doble ciego, 2.289 sujetos con insuficiencia cardíaca en reposo o con esfuerzos mínimos y fracción de eyección ventricular izquierda inferior al 25% (media del 20%), a pesar de los digitálicos (66%), los diuréticos (99%) y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (89%) fueron aleatorizados a placebo o carvedilol. El carvedilol se administró de forma escalonada desde una dosis inicial de 3,125 mg dos veces al día hasta la dosis máxima tolerada o hasta 25 mg dos veces al día durante un mínimo de 6 semanas. La mayoría de los sujetos alcanzaron la dosis objetivo de 25 mg. El ensayo se llevó a cabo en Europa oriental y occidental, Estados Unidos, Israel y Canadá. Un número similar de sujetos por grupo (alrededor de 100) se retiró durante el periodo de titulación.

El objetivo principal del ensayo fue la mortalidad por todas las causas, pero también se examinó la mortalidad por causas específicas y el riesgo de muerte u hospitalización (total, cardiovascular o por insuficiencia cardíaca). Los datos del ensayo en desarrollo fueron seguidos por un comité de supervisión de datos, y los análisis de mortalidad se ajustaron para estos aspectos múltiples. El ensayo se detuvo tras una mediana de seguimiento de 10 meses debido a una reducción observada del 35% en la mortalidad (del 19,7% por paciente-año con placebo al 12,8% con carvedilol, cociente de riesgos 0,65, IC del 95%: 0,52 a 0,81, P = 0,0014, ajustado) (véase la figura 1).Los resultados de COPERNICUS se muestran en la tabla 6.

Tabla 6: Resultados del ensayo COPERNICUS en sujetos con insuficiencia cardíaca grave

Figura 1: Análisis de supervivencia de COPERNICUS(por intención de tratar)

El efecto sobre la mortalidad fue principalmente el resultado de una reducción de la tasa de muerte súbita entre los sujetos sin empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

Las evaluaciones globales de los pacientes, en las que se comparó a los sujetos tratados con carvedilol con los tratados con placebo, se basaron en autoevaluaciones periódicas preespecificadas de los pacientes respecto a si el estado clínico después de los tratamientos mostraba una mejora, un empeoramiento o ningún cambio en comparación con el valor inicial. Los sujetos tratados con carvedilol mostraron mejoras significativas en las evaluaciones globales en comparación con los tratados con placebo en COPERNICUS.

El protocolo también especificaba que se evaluarían las hospitalizaciones. Menos sujetos con carvedilol de liberación inmediata que con placebo fueron hospitalizados por cualquier motivo (372 frente a 432, P= 0,0029), por razones cardiovasculares (246 frente a 314, P = 0,0003), o por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (198 frente a 268, P = 0,0001).

Carvedilol de liberación inmediata tuvo un efecto consistente y beneficioso en la mortalidad por todas las causas, así como en los criterios de valoración combinados de mortalidad por todas las causas más hospitalización (total, CV o por insuficiencia cardíaca) en la población general del ensayo y en todos los subgrupos examinados, incluyendo hombres y mujeres, ancianos y no ancianos, negros y no negros, y diabéticos y no diabéticos (ver Figura 2).

Figura 2: Efectos sobre la mortalidad de los subgrupos en COPERNICUS

Aunque los ensayos clínicos utilizaron una dosis de dos veces al día, los datos farmacológicos y farmacocinéticos clínicos proporcionan una base razonable para concluir que la dosis de una vez al día con COREG CR debería ser adecuada en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

Disfunción ventricular izquierda tras un infarto de miocardio

CAPRICORN fue un ensayo a doble ciego en el que se comparó carvedilol y placebo en 1.959 sujetos con un infarto de miocardio reciente (en un plazo de 21 días) y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior o igual al 40%, con (47%) o sin síntomas de insuficiencia cardíaca. Los sujetos a los que se les administró carvedilol recibieron 6,25 mg dos veces al día, titulados según la tolerancia hasta 25 mg dos veces al día. Los sujetos debían tener una presión arterial sistólica superior a 90 mm Hg, una frecuencia cardíaca en sedestación superior a 60 latidos por minuto y ninguna contraindicación para el uso de betabloqueantes. El tratamiento del infarto índice incluyó aspirina (85%), betabloqueantes intravenosos u orales (37%), nitratos (73%), heparina (64%), trombolíticos (40%) y angioplastia aguda (12%). El tratamiento de base incluía inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de la angiotensina (97%), anticoagulantes (20%), hipolipemiantes (23%) y diuréticos (34%). Las características basales de la población incluían una edad media de 63 años, un 74% de hombres, un 95% de caucásicos, una presión arterial media de 121/74 mm Hg, un 22% de diabéticos y un 54% con antecedentes de hipertensión. La dosis media alcanzada de carvedilol fue de 20 mg dos veces al día; la duración media del seguimiento fue de 15 meses.

La mortalidad por todas las causas fue del 15% en el grupo de placebo y del 12% en el grupo de carvedilol, lo que indica una reducción del riesgo del 23% en los sujetos tratados con carvedilol (IC del 95%: 2% a 40%, p = 0,03), como se muestra en la figura 3. Los efectos sobre la mortalidad en varios subgrupos se muestran en la figura 4. Casi todas las muertes fueron cardiovasculares (que se redujeron en un 25% con el carvedilol), y la mayoría de estas muertes fueron repentinas o relacionadas con el fallo de la bomba (ambos tipos de muerte se redujeron con el carvedilol). Otro criterio de valoración del ensayo, la mortalidad total y la hospitalización por todas las causas, no mostró una mejora significativa.

También se observó una reducción significativa del 40% en los infartos de miocardio mortales o no mortales en el grupo tratado con carvedilol (IC del 95%: 11% a 60%, p = 0,01). También se observó una reducción similar del riesgo de infarto de miocardio en un metanálisis de ensayos controlados con placebo decarvedilol en la insuficiencia cardíaca.

Figura 3: Análisis de supervivencia para CAPRICORN(Intent-to-Treat)

Figura 4: Efectos sobre la mortalidad en los subgrupos de CAPRICORN

Aunque en los ensayos clínicos se utilizó una dosis de dos veces al día, los datos farmacológicos y farmacocinéticos clínicos proporcionan una base razonable para concluir que la dosis de una vez al día con COREG CR debería ser adecuada en el tratamiento de la disfunción ventricular izquierda tras un infarto de miocardio.

Hipertensión

Un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de 8 semanas de duración, evaluó los efectos reductores de la presión arterial de COREG CR 20 mg, 40 mg y 80 mg una vez al día en 338 sujetos con hipertensión esencial (presión arterial diastólica en sedestación mayor o igual a 90 y menor o igual a 109 mm Hg). De los 337 sujetos evaluables, un total de 273 sujetos (81%) completaron el ensayo. De los 64 (19%) sujetos retirados del ensayo, 10 (3%) se debieron a acontecimientos adversos, 10 (3%) a la falta de eficacia; los 44 (13%) restantes se retiraron por otros motivos. La edad media de los sujetos era de aproximadamente 53 años, el 66% eran hombres, y la presión arterial sistólica (PAS) y la PAD medias al inicio del estudio eran de 150 mm Hg y 99 mm Hg, respectivamente.El ajuste de la dosis se realizó a intervalos de 2 semanas.

Se observaron reducciones estadísticamente significativas de la presión arterial medida mediante monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) de 24 horas con cada dosis de COREG CR en comparación con el placebo. Los cambios medios sustraídos por el placebo respecto a la línea de base en la PAS/PB media fueron de -6,1/-4,0 mm Hg, -9,4/-7,6 mm Hg y -11,8/-9,2 mm Hg para COREG CR 20 mg, 40 mg y 80 mg, respectivamente.Los cambios medios restados por el placebo respecto a los valores basales en la PAS/DP media (media de las horas 20 a 24) fueron de -3,3/-2,8 mm Hg, -4,9/-5,2 mm Hg y -8,4/-7,4 mm Hg para COREG CR 20 mg, 40 mg y 80 mg, respectivamente. El cociente entre el pico y el valor mínimo (de 3 a 7 horas) corregido con placebo fue de aproximadamente 0,6 para COREG CR 80 mg. En este ensayo, las evaluaciones de la monitorización de 24 horas de la MAPA demostraron reducciones estadísticamente significativas de la presión arterial con COREG CR durante todo el período de dosificación (Figura 5).

Figura 5: Cambios desde el inicio en la presión arterial sistólica y la presión arterial diastólica medidas por MAPA de 24 horas

Carvedilol de liberación inmediata se estudió en 2 ensayos controlados con placebo que utilizaron una dosis de dos veces al día, con dosis diarias totales de 12,5 a 50 mg.En estos y otros ensayos, la dosis inicial no superó los 12,5 mg. Con 50 mg al día, el COREG redujo la presión arterial en posición sentada (12 horas) en unos 9/5,5 mm Hg; con 25 mg al día el efecto fue de unos 7,5/3,5 mm Hg. Las comparaciones de la presión arterial entre el punto máximo y el punto mínimo mostraron una relación entre el punto mínimo y el punto máximo para la respuesta de la presión arterial de aproximadamente el 65%. La frecuencia cardíaca se redujo en unos 7,5 latidos por minuto con 50 mg al día. En general, como ocurre con otros β-bloqueantes, las respuestas fueron menores en los sujetos de raza negra que en los que no lo son. No hubo diferencias en la respuesta relacionadas con la edad o el sexo. La respuesta de la presión arterial relacionada con la dosis fue acompañada por un aumento de los efectos adversos relacionado con la dosis.

Hipertensión con diabetes mellitus tipo 2

En un ensayo doble ciego (GEMINI), se evaluó el carvedilol, añadido a un inhibidor de la ECA o a un bloqueador de los receptores de la angiotensina, en una población con hipertensión de leve a moderada y diabetes mellitus tipo 2 bien controlada. La media de HbA1c al inicio era del 7,2%. El COREG se tituló a una dosis media de 17,5 mg dos veces al día y se mantuvo durante 5 meses. El COREG no tuvo ningún efecto adverso sobre el control glucémico, según las mediciones de la HbA1c (cambio medio respecto al inicio del tratamiento del 0,02%, IC del 95%: -0,06 a 0,10, p = NS).