Účinnost a přijatelnost antidepresiv u akutní deprese – co nám říká dosud největší výzkumná studie o antidepresivech?

SÍŤOVÁ META ANALÝZA

Systematické přehledy a metaanalýzy randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) stojí na vrcholu hierarchie medicíny založené na důkazech a jsou základními nástroji pro zdůraznění účinnosti intervencí. Můžete si prohlédnout video o tom, jak hodnotit systematický přehled a metaanalýzu.

Účely metaanalýzy jsou:

• Rozřešit protichůdné závěry zkoumáním kvality, subjektů a intervencí
• Zvýšit sílu pro hlavní cílové body a analýzy podskupin. To je důležité zejména u klinických studií, protože mnoho randomizovaných kontrolovaných studií má malé velikosti vzorků, které neumožňují vyvodit definitivní závěry o pozitivním nebo negativním účinku intervence.
• Pro zostření hranic velikosti účinku v případě pozitivních
  studií, protože metaanalýza se s rostoucí velikostí vzorku blíží skutečné velikosti účinku v populaci. (Zvýšit přesnost)
• Zodpovědět nové otázky a rozvíjet nové hypotézy

Chalmers, který se zasloužil o rozvoj metaanalýzy, v roce 1988 zdůraznil význam metaanalýz, které později vedly ke změně praxe směrem k antikoagulaci u pacientů s akutním infarktem.

Příkladem silně pozitivního účinku v metaanalýze je použití intravenózní streptokinázy u pacientů s akutním infarktem myokardu. Záchrana životů byla prokazována v malých studiích nejméně pět let, než ji potvrdila velmi rozsáhlá studie známá jako GISSI.

Zajímavé je také to, že intravenózní streptokináza se ve Spojených státech na rozdíl od lidokainu používá zřídka. Důvodem je asi to, že lékaři neradi vidí, když jejich pacienti krvácejí, a rádi vidí, když v důsledku něčeho, co udělali, zmizí arytmie.

Nejsou schopni si všimnout, že v prvním případě zachraňují život jednomu až dvěma dalším pacientům z každých 100 přijatých pro akutní infarkt myokardu a v druhém případě možná jednoho nebo dva ztratí. Jednotliví lékaři si takového snížení či zvýšení úmrtnosti nemohou všimnout. To je tedy užitečnost metaanalýzy. (Chalmers, 1988)

Síťová metaanalýza (NMA) a vícenásobné srovnání léčby (MTC) RCT

NMA a MTC byly zavedeny, aby usnadnily nepřímé srovnání více intervencí, které nebyly studovány ve studiích head to head.

Jsou užitečné z následujících důvodů:

• Umožňují vizualizovat větší množství důkazů
• Umožňují odhadnout relativní účinnost mezi všemi intervencemi
• Umožňují seřadit intervence

NMA jsou však založeny na určitých předpokladech, které je třeba vzít v úvahu při interpretaci výsledků.

1. Předpoklad podobnosti – Studie v NMA by si měly být podobné (neměly by se statisticky významně lišit) v souboru studií, designu, výsledných opatřeních a v modifikátorech účinku (charakteristiky pacientů a studií, např. délka sledování, věk, závažnost onemocnění, relapsy atd.).
2. Předpoklad homogenity – Mezi výsledky studií v párových srovnáních by neměla být relevantní heterogenita.
3. Předpoklad konzistence a tranzitivity – Mezi přímými a nepřímými důkazy nesmí být relevantní rozpor nebo nekonzistence.

KDO A CO BYLO STUDOVÁNO

Strategie vyhledávání

Strategie vyhledávání zahrnovala dvojitě zaslepené randomizované kontrolované studie, které byly identifikovány v elektronických databázích pomocí následujících vyhledávacích výrazů: deprese, dysthmi, porucha přizpůsobení, porucha nálady, afektivní porucha nebo afektivní příznaky.

Vyhledávání v elektronických databázích bylo doplněno manuálním vyhledáváním (např. v ClinicalTrials.gov) publikovaných, nepublikovaných a probíhajících RCT v mezinárodních registrech studií, na webových stránkách agentur pro schvalování léčiv a v klíčových vědeckých časopisech v dané oblasti.

Výzkumníci kontaktovali všechny farmaceutické společnosti uvádějící na trh antidepresiva a požádali je o doplňující nepublikované informace o studiích před uvedením na trh i po něm, se zvláštním zaměřením na antidepresiva druhé generace.

Také kontaktovali autory studií a výrobce léků, aby doplnili neúplné zprávy z původních prací nebo poskytli údaje k nepublikovaným studiím.

Výše uvedená strategie vyhledávání byla použita pro snížení rizika publikační chyby, která je významným zdrojem zkreslení v metaanalýzách.

Šest výzkumníků nezávisle vybralo studie a posoudilo riziko zkreslení. (Minimalizuje informační zkreslení)

Zařazena byla všechna antidepresiva druhé generace, která jsou v současné době schválena v USA, Evropě a Japonsku:

• Atypická – agomelatin, bupropion a mirtazapin
• SSRI – citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin a vilazodon
• SNRI – desvenlafaxin, duloxetin, levomilnacipran, milnacipran, venlafaxin a vortioxetin
• NARI – Reboxetin
• SARI – Trazodon a nefazodon
• Tricyklická – Amitriptylin a klomipramin

Více informací o výše uvedených antidepresivech.

Cíle studie

Tento systematický přehled a síťová metaanalýza měly za cíl zhodnotit účinnost a přijatelnost jednotlivých léčivých přípravků a porovnat je s placebem nebo jiným aktivním antidepresivem pro léčbu velké depresivní poruchy.

1. Primární výsledky

• Míra odpovědi na léčbu byla měřena počtem pacientů, u nichž došlo k ≥50% snížení standardizovaného pozorovacího-hodnotící škále
• Přijatelnost byla měřena podílem pacientů, kteří přerušili léčbu

1. Sekundární výsledky

• Koncové skóre deprese
• Míra remise
• Podíl pacientů, kteří ukončili léčbu z důvodu nežádoucích účinků

Analýza dat

Souhrnný poměr šancí je běžně používaný ukazatel pro stanovení velikosti účinku rizika onemocnění v epidemiologických studiích.

Hodnota poměru šancí je často doprovázena odpovídajícím kvalitativním deskriptorem, jako je standardizovaný průměrný rozdíl (SMD), aby čtenáři mohli pochopit sílu vypočítávané asociace.

Pro další uvedení do kontextu je SMD (nebo Cohenovo d) výpočet síly, který udává velikost účinku mezi dvěma skupinami.

Hodnoty SMD a velikost účinku

• 0,2 – malý
• 0,5 – střední
• 0,8 – velký

JAKÉ JSOU VÝSLEDKY?

V letech 1979-2016 bylo do této metaanalýzy zahrnuto 522 (421 publikovaných klinických studií, 86 nepublikovaných studií a 15 osobních sdělení) dvojitě slepých RCT. Celkem bylo zahrnuto 116 477 pacientů. Průměrný věk pacientů byl 44 let a 62,3 % tvořily ženy.

Účinnost

Šířka čar je úměrná počtu provedených studií srovnávajících obě léčby. Fluoxetin a paroxetin mají nejvíce studií srovnávaných s placebem. Velikost kruhů odráží počet účastníků studií. Největší počet účastníků ve studiích má tedy placebo.

Pořadí antidepresiv z hlediska účinnosti

1. Všechna antidepresiva se ukázala být účinnější než placebo se souhrnným poměrem šancí (CI) v rozmezí od 2,13 (1,89-2,4) do 1. Největší počet účastníků ve studiích má tedy placebo.37 (1,16-1,63) pro amitriptylin, resp. reboxetin.
2. Agomelatin, amitriptylin, escitalopram, mirtazapin, paroxetin, venlafaxin a vortioxetin měly souhrnný poměr šancí 1,19 až 1,96 a byly hodnoceny jako nejúčinnější ve srovnání s ostatními přípravky.
3. Fluoxetin, fluvoxamin, reboxetin a trazodon byly naopak hodnoceny jako nejméně účinné se souhrnným poměrem šancí v rozmezí od 0,51 do 0,84.

Výsledky a interpretace:

• Poměr šancí 1 neznamená žádný rozdíl mezi léčbou a komparátorem.
• Poměr šancí 1,10 by tedy znamenal o 10 % větší pravděpodobnost účinku léčby oproti komparátoru.
• Poměr šancí 2,13 ve prospěch léčby by znamenal o 113 % větší pravděpodobnost odpovědi u léčby než u komparátoru. (Zjednodušeně řečeno, léčba zdvojnásobuje pravděpodobnost odpovědi)

Interval spolehlivosti (CI)

• Interval spolehlivosti je rozmezí, ve kterém leží skutečná velikost účinku.
• Tedy 95% CI 1.
• Tedy 95% CI 1.
• .89-2,4 znamená, že si můžeme být na 95 % jisti, že skutečná velikost účinku leží v rozmezí 1,89 až 2,4.
• Jedná se o statisticky významný výsledek, protože rozmezí nepřekračuje hodnotu bez účinku, která je 1.

Další informace o poměru šancí a intervalu spolehlivosti.

Přijatelnost



Pořadí antidepresiv pro přijatelnost

1. Agomelatin a fluoxetin měly méně vysazení, jak ukazuje souhrnný poměr šancí (CI) 0,84 (0,72-0,97) a 0,88 (0,80-0,97).96), zatímco u klomipraminu bylo hlášeno nejvíce vysazení (1,30 (1,01-1,68)).
2. Agomelatin, citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin a vortioxetin měly souhrnný poměr šancí v rozmezí 0,43-0,68 (CI).77 a byly hodnoceny jako přijatelnější než ostatní přípravky.
3. Amitriptylin, klomipramin, duloxetin, fluvoxamin, reboxetin, trazodon a venlafaxin měly nejvyšší míru vysazení se souhrnným poměrem šancí 1. Nejvyšší míra vysazení byla u klomipraminu.30 až 2,32.

Výzkumné body a interpretace:

• Poměr šancí 0,84 ve vztahu k vysazení naznačuje snížené riziko vysazení léku.
• Toto snížené riziko lze kvantifikovat vzorcem (snížení rizika = 1- poměr šancí) = 1-0,84 = 0,16, což odpovídá 16% snížení rizika vysazení léku ve srovnání s placebem.

Výsledky ze srovnávacích studií

1. Agomelatin, amitriptylin, escitalopram, mirtazapin, paroxetin, venlafaxin, a vortioxetin byly účinnější než ostatní antidepresiva (OR v rozmezí 1-19 až 1-96), zatímco fluoxetin, fluvoxamin, reboxetin a trazodon patřily mezi nejméně účinné léky (OR v rozmezí 0-51 až 0-84).
2. Z hlediska snášenlivosti byly agomelatin, citalopram, escitalopram, fluoxetin, sertralin a vortioxetin snášenlivější než ostatní antidepresiva (OR v rozmezí 0-43 až 0-77), zatímco amitriptylin, klomipramin, duloxetin, fluvoxamin, reboxetin, trazodon a venlafaxin byly antidepresiva spojená s nejvyšší mírou vysazení.

SILNÉ STRÁNKY A OMEZENÍ

Silné stránky:

1. Komplexní a dosud nejrozsáhlejší studie srovnávající 21 antidepresiv s placebem u 117 000 pacientů
2. Byly vyhledány publikované i nepublikované důkazy
3. Kromě účinnosti bylo studováno více výsledků, např.např. remise, změna příznaků nálady, modifikující účinky, jako je sponzoring, dávkovací schéma, účinky novinek atd.
4. Studie „head to head“ byly syntetizovány odděleně, aby poskytly informace pro klinickou praxi

Omezení:

1. Velikosti účinků byly menší v novějších a větších placebem kontrolovaných studiích než ve starších a menších, což může být ukazatelem zkreslení.

Odhadované rozdíly mezi léky byly menší v placebem kontrolovaných studiích než ve studiích „head to head“. Existuje několik možných vysvětlení, protože s vyšší mírou odpovědi na placebo je spojeno mnoho faktorů, jako je poměr randomizace a očekávání, že obdržíme aktivní léčbu, terapeutické prostředí nebo četnost návštěv ve studii.

V našem souboru dat jsme zjistili, že odpověď na stejné antidepresivum byla v průměru menší a pravděpodobnost vysazení byla vyšší v placebem kontrolovaných studiích než ve studiích head-to-head. Navíc při stejném léku a stejné pravděpodobnosti obdržení placeba byla větší míra vysazení ze všech příčin spojena s nižší odpovědí na léčbu. Použití metody LOCF (last observation carried forward) pro imputování chybějících údajů o výsledcích mohlo ovlivnit odhady účinku léčby.

Depresivní příznaky mají tendenci se v průběhu času spontánně zlepšovat a tento jev přispívá k vysokému procentu respondérů na placebo ve studiích s antidepresivy. Pacienti náhodně přiřazení k aktivnímu léku ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii mohou opustit studii dříve než ve studiích „head-to-head“, protože mohou mít podezření, že byli přiřazeni do skupiny s placebem než do intervenční skupiny.

Antidepresiva obvykle plně účinkují až po několika týdnech léčby, proto účastníci, kteří studii opustili dříve, mají obvykle horší reakce než ti, kteří na léčbě zůstali, což se při analýze LOCF přenáší do konce studie. Konečným výsledkem může být podhodnocení skutečné účinnosti účinného léku.

2.Riziko zkreslení:

Protože jednotlivé studie jsou randomizované kontrolované studie (RCT), mezi kritické zdroje zkreslení patří :

• Neadekvátní postupy skrývání alokace (výběrové zkreslení)
• Slabé vytváření náhodných sekvencí (zkreslení při záměně)
• Neadekvátní zaslepení (zkreslení při měření)
• Zkreslení při přetrvání
• Selektivní vykazování výsledků klinického hodnocení. Turner a kol. ukázali, že selektivní vykazování výsledků studií s antidepresivy má nepříznivé důsledky pro výzkumné pracovníky, účastníky studií, zdravotnické pracovníky a pacienty.

9 % (46 studií) bylo vyhodnoceno jako studie s vysokým rizikem zkreslení

73 % (380 studií) bylo vyhodnoceno jako studie se středním rizikem zkreslení

18 % (96 studií) bylo vyhodnoceno jako studie s nízkým rizikem zkreslení

Předchozí výzkum ukázal, že u studií sponzorovaných farmaceutickými společnostmi je přibližně pětkrát vyšší pravděpodobnost, že budou hlášeny pozitivní výsledky.

V této NMA bylo uvedeno, že farmaceutické společnosti sponzorovaly 78 % citovaných studií. Financování ze strany průmyslu však nebylo spojeno s podstatnými rozdíly, pokud jde o míru odpovědí nebo vyřazení ze studie

3. Zkoušející nebyli schopni vyhodnotit potenciálně důležité klinické a demografické modifikátory odpovědi na léčbu na úrovni jednotlivých pacientů, jako je věk, pohlaví, závažnost symptomů nebo délka trvání nemoci.

4. Pacienti s depresí rezistentní na léčbu a psychotickou depresí a s komorbidními závažnými zdravotními onemocněními byli vyloučeni, a proto výsledky studie nelze aplikovat na tyto klinické skupiny.

5. Nebyly kvantifikovány klinicky relevantní výsledky, jako je globální fungování.

6. Zahrnuté studie mají krátkou dobu trvání, proto výsledky účinnosti a nežádoucích účinků nelze extrapolovat na delší časové období.

7. Navzdory snaze získat všechny publikované i nepublikované důkazy může stále existovat publikační zkreslení, protože značné množství informací není veřejně dostupné.

8. Zkreslení publikací se může vyskytovat i přes snahu získat všechny publikované i nepublikované důkazy. Nelze také přesvědčivě vyloučit vícenásobné publikační zkreslení.

VELKÝ OBRAZ

Tato NMA představuje největší a nejkomplexnější hodnocení účinnosti a přijatelnosti antidepresiv v akutní léčbě deprese.

Studie ukazuje, že všechna antidepresiva jako skupina jsou účinnější než placebo u dospělých s velkou depresivní poruchou a souhrnné velikosti účinků byly mírné (0.).30).

Výsledky účinnosti a přijatelnosti však nelze zobecnit na jednotlivé klinické podskupiny, jako je deprese rezistentní na léčbu, psychotická deprese nebo pacienti s komorbidním závažným onemocněním.

Studie STAR*D již dříve ukázala, že po úvodní léčbě antidepresivy odpoví na léčbu pouze 1/3 pacientů a rezistence na léčbu není neobvyklá.

Dále existuje značná heterogenita v mechanismech účinku AD, která ovlivňuje účinnost a snášenlivost.

Pro klinické lékaře je tedy zásadní „sladit“ antidepresivum s příslušnými klinickými charakteristikami a snažit se minimalizovat nežádoucí účinky přijetím modelu sdíleného rozhodování.

Následující články by měly být čteny společně s touto NMA, aby poskytly informace o nejlepší klinické praxi: Mechanismus účinku 21 antidepresiv v této studii a pokyny RANZCP pro léčbu deprese.

KVÍZ

.