Albuminová dialýza s molekulárním adsorpčním recirkulačním systémem (MARS) pro léčbu jaterní encefalopatie při jaterním selhání | Annals of Hepatology

Úvod

Akutní jaterní selhání (ALF) a akutní chronické jaterní selhání (AoCLF) může způsobit smrt až u 90 % pacientů a v rámci přeživších pacientů snížení pětileté očekávané délky života o 50 % po každé příhodě u pacienta s cirhózou.1 Předpokládá se, že k tomu dochází sekundárně v důsledku akumulace toxinů, masivního zánětlivého procesu, který vzniká v nekrotických játrech2 , a koagulačních a hemodynamických změn, které nakonec vedou ke smrtelným komplikacím včetně hepatorenálního syndromu, jaterní encefalopatie (HE), edému mozku, těžké hypotenze, krvácení a oportunních infekcí.

Do posledních let byla léčba ALF založena na léčbě etiologie, monitorování, podpůrné léčbě a ortotopické transplantaci jater. Ne všichni pacienti jsou však kandidáty na transplantaci a i v rámci vhodné populace až 70 % pacientů umírá při čekání na dárce.3,4 Proto bylo zkoumáno několik metod mimotělní podpory jater s cílem nalézt ekvivalent hemodialýzy, který by mohl fungovat jako přemostění do transplantace nebo jako dočasná podpora selhávajícího orgánu do doby, než se bude schopen sám zotavit. To by vedlo ke snížení morbidity, mortality a nákladů spojených s ALF.5

Vzhledem k jedinečným funkcím, které játra plní, musí zařízení pro umělou podporu jater plnit tyto úlohy: odstraňování toxinů (např. amoniaku a aromatických aminokyselin), syntéza plazmatických proteinů (včetně koagulačních faktorů a albuminu)2 a zvrácení masivního zánětlivého procesu, který je výsledkem cytokinů a mediátorů produkovaných nekrotickými játry.

V současné době lze známé systémy na podporu jater rozdělit na bioumělé (zahrnující živé hepatocyty) a nebuněčné nebo umělé systémy. Mezi posledně jmenované patří plazmaferéza, hemodialýza, hemofiltrace a hemoperfuze. Nejnověji vyvinuté systémy využívají hemodiabsorpci (hemodialýza v kombinaci s adsorpcí pomocí dřevěného uhlí nebo albuminu), jako je například molekulární adsorpční recirkulační systém,6,7 který je předmětem našeho přehledu.

Molekulární adsorpční recirkulační systém (MARS)

MARS, známý také jako albuminová extrakorporální dialýza, byl poprvé použit v roce 1993. V současné době se skládá z prvků pro techniky extrakorporální náhrady ledvin i adsorpce. K tomu obsahuje tříokruhový systém: jeden v přímém kontaktu s krví pacienta, jeden vložený do roztoku albuminu a poslední zahrnující funkce hemodialýzy a hemofiltrace (náhrada funkce ledvin).8 Vyžaduje proto standardní dialyzační přístroj, který řídí okruh dialyzátu, a další zařízení (monitor), které řídí a monitoruje uzavřený okruh albuminu.

Fyziologickým základem, na němž byl systém MARS vyvinut, je skutečnost, že v důsledku poškození jater je u ALF nebo AoCLF narušeno mnoho procesů závislých na játrech (např. cyklus močoviny a metabolismus bílkovin). Protože mnoho toxických produktů, které se v těle hromadí (většina z nich je vázána na albumin v plazmě), je spojeno s rozvojem dysfunkce koncových orgánů9 , mělo by selektivní odstranění těchto látek z krve vést k redistribuci jejich metabolitů. To by následně mělo zabránit jejich toxickým účinkům, a tedy zlepšit klinické výsledky pacientů.10

Mechanismus účinku

Mechanismus přípravku MARS byl vyvinut s cílem podpořit detoxikační funkci jater bez ovlivnění jejich metabolických nebo syntetických funkcí. Proto je činnost tohoto systému rozdělena do dvou kroků.

• –

  První krok: Za použití heparinu jako antikoagulantu pro celý systém je krev získaná z žilního přístupu dialyzována přes albumin-nepropustnou membránu při průtoku 150-250 ml/min. Albuminový okruh obsahuje roztok albuminu o koncentraci 20-25 % v uzavřeném okruhu, kde je recirkulován stálý objem roztoku.11,12

Toxiny vázané na albumin se rekrutují pomocí koncentračního gradientu. Membrána je nepropustná pro látky s molekulovou hmotností nad 50 kDa, proto albumin, α-1 glykoprotein, α-1 antitrypsin, α-2 makroglobulin, transferin a transportní proteiny hormonů cirkulují zpět k pacientovi.13

• –

  Druhý krok: Získaný ultrafiltrát prochází hemodialyzačním okruhem, kde jsou odstraněny všechny ve vodě rozpustné toxiny, a poté se vrací do krevního oběhu pacienta. Dialyzát prochází třetím oddílem obsahujícím dialyzát s hydrogenuhličitanovým pufrem, po němž tok pokračuje do dvou po sobě jdoucích kolon: první obsahuje nepotažené dřevěné uhlí a druhá obsahuje aniontovou výměnnou pryskyřici.10

Díky vlastnostem systému může terapie MARS extrahovat nejméně dvě skupiny látek: látky vázané na albumin a látky rozpustné ve vodě. Účinnost systému při depuraci nepřímého bilirubinu, mastných kyselin, aromatických sloučenin a léčiv s vysokou afinitou k albuminu (teofilin) nebo proteinům (fenol) byla potvrzena v několika studiích in vitro, na zvířatech a v klinických studiích.13Na obrázku 1 je uvedeno schéma fungování systému a v tabulce 1 jsou shrnuty prvky dialyzované pomocí systému MARS.

Obr. 1. Dialýza toxinů rozpustných ve vodě.

Schéma funkčního mechanismu MARS. A. Dialýza toxinů vázaných na albumin. B. Dialýza toxinů rozpustných ve vodě.

(0,07 MB).

Znalost mechanismu fungování této terapie je důležitá pro poznání, kdy je její použití vhodné. Saliba, et al. navrhli některé indikace pro použití terapie MARS, které jsou shrnuty v tabulce 2.14

Klinické hodnocení přípravku MARS

Sen a spol.15,16,17 provedli několik studií analyzujících účinnost přípravku MARS a zjistili zajímavé výsledky související s větší depurací midazolamu a fentanylu. Došli také k závěru, že pozorované snížení hladin amoniaku po léčbě MARS souvisí s intrakraniálním tlakem a zvýšením perfuzního tlaku mozku, zatímco snížení plazmatického oxidu dusnatého souvisí se zlepšením hemodynamické stability.

Proběhlo také několik studií, které srovnávaly medikamentózní léčbu s podporou jater (MARS). Laleman a spol.18 provedli jednu z těchto studií a zjistili, že u pacientů s AoCLF přinesla MARS lepší výsledky než medikamentózní léčba, pokud jde o hemodynamické proměnné, jako je střední arteriální tlak, tepový objem a periferní cévní rezistence. Donati a spol.19 rovněž prokázali, že tento způsob léčby byl prospěšný pro pacienty s cirhózou bez transjugulárního intrahepatálního portosystémového zkratu, u nichž bylo pozorováno snížení rezistence slezinného a renálního krevního toku a zvýšení portálního krevního toku, periferní cévní rezistence a středního arteriálního tlaku. Bylo rovněž prokázáno zlepšení dalších biochemických a klinických příznaků, jako je hyperbilirubinémie, sekundární pruritus20 a HE21 , a oběhových a renálních funkcí u pacientů s ALF22.

I v případech s ALF a pozitivními kritérii pro transplantaci23 byla terapie MARS uspokojivě tolerována a vedla k významnému zlepšení hladin encefalopatie, konjugovaného bilirubinu a mezinárodního normalizovaného poměru, přičemž nejčastějšími komplikacemi byly hypotenze po terapii (10 %), která byla reverzibilní pomocí expandérů objemu, a trombocytopenie (6 %). Obě komplikace jsou považovány za jedny z nejčastějších spojených s touto formou léčby. Studie rovněž zaznamenala časnou koagulaci MARS a technické obtíže ve 4 % případů.

Wagholikar a spol.24 rovněž analyzovali účinnost terapie MARS u pacientů s chronickým onemocněním jater čekajících na transplantaci a dospěli k závěru, že je poměrně úspěšná jako přemostění k chirurgickému výkonu, snižuje hladiny močoviny, kreatininu, bilirubinu a amoniaku. Navrhli také, že zlepšení hemodynamiky spolu se snížením hladin cholestatik a toxinů v séru umožnilo urychlit regeneraci štěpu a současně zlepšit prognózu transplantovaných pacientů. Posledně uvedené zjištění podpořila prospektivní pilotní studie koordinovaná Choiem a spol.25 , která zahrnovala 10 pacientů se selháním jater: 5 pacientů dostalo pouze terapii MARS a 2 pacienti dostali pouze transplantaci, zatímco zbylí 3 pacienti dostali jak MARS, tak transplantaci. Prvních 7 pacientů, kteří dostali pouze MARS nebo pouze transplantaci, bohužel zemřelo během prvních 2 týdnů studie, zatímco zbylí 3, kteří dostali obě terapie, toto období přežili. Nicméně je také důležité zmínit, že studie provedené u kriticky nemocných pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním ukázaly, že ačkoli je léčba MARS dobře tolerována, nemá na úmrtnost pacientů žádný významný vliv.26

Co se týče analýzy mortality, Kjaergard a spol.27 provedli systematický přehled systémů umělé a biologické podpory a zjistili, že mortalita se významně liší mezi použitím některého z těchto systémů a medikamentózní léčbou v případech AoCLF, ale nenašli významný rozdíl u ALF.

Lemoine a spol.28 popsali případ, kdy léčili těhotnou ženu s neřešitelným pruritem, u které byla kontraindikována kyselina deoxycholová kvůli jejím teratogenním vlastnostem. Zjistili uspokojivé zlepšení klinického obrazu. Wu a Wang rovněž popsali případ otravy Amanitou během těhotenství, který byl léčen touto formou terapie s povzbudivými výsledky. Obě tyto skupiny badatelů dospěly k závěru, že léčba MARS je u těhotné populace bezpečná.29

Léčba MARS vykazuje sporné výsledky, pokud jde o její vliv na zánětlivé mediátory. Některé studie zjistily, že snížení prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin (IL)- 8 a IL-6, po terapii příznivě ovlivňuje klinický vývoj pacientů. Je však známo, že poločas rozpadu cytokinů je krátký a jejich produkce rychlá, proto by toto klinické zlepšení mohlo být spíše sekundárním důsledkem nižší míry produkce cytokinů než přímou reakcí na MARS.30 Přesto je klinické zlepšení u pacientů nezpochybnitelné.

Ohledně nákladové efektivity léčby byla provedena studie, která srovnávala zhoršení encefalopatie a jaterních funkcí spolu s intrahospitalizační mortalitou u 12 pacientů s cirhózou a poškozením jater léčených pomocí MARS a u 11 pacientů s podobným stavem léčených medikamentózní terapií. Během hospitalizace zemřelo 6 pacientů z kontrolní skupiny, ale pouze 1 pacient ze skupiny MARS. Studie rovněž zjistila, že jaterně-ledvinový syndrom, encefalopatie, závažná hypotenze a hydroelektrolytické poruchy byly častější v kontrolní skupině než ve skupině léčené podpůrnou jaterní terapií. Přestože každé sezení MARS stálo 2 500 dolarů, náklady přepočtené na jednoho přeživšího byly o 4 000 dolarů nižší než u kontrolní skupiny. Proto se dospělo k závěru, že tato terapie má lepší nákladovou efektivitu.31 Kantola a kol.32 rovněž zjistili, že nákladová efektivita byla vyšší u MARS, i když před definitivními závěry bylo třeba analyzovat technické problémy. Nicméně vzhledem k tomu, že bylo provedeno jen velmi málo studií analyzujících tento systém, je důležité poznamenat, že většina došla ke stejnému závěru.

Jaterní encefalopatie

Jaterní encefalopatie (HE) je spektrum neuropsychiatrických abnormalit, které lze pozorovat u pacientů s poruchou funkce jater po vyloučení jiných anatomických a metabolických poruch, které se mohou vyskytovat u akutních, akutně-chronických nebo chronických onemocnění. Tento stav je reverzibilní a je pro něj typická globální deprese funkce centrálního nervového systému. Přestože patogeneze HE není zcela objasněna, dříve se předpokládalo, že přímou příčinou HE je intrakraniální hypertenze v důsledku mozkového edému způsobeného ALF. Nedávné studie však daly podnět k současné hypotéze, že ústřední roli ve fyziopatologii hraje amoniak, i když se na ní mohou podílet i jiné látky.33

Klinické příznaky HE sahají od neuropsychiatrických a motorických poruch, které zahrnují poruchy krátkodobé paměti, zpomalení reakční doby, špatné soustředění, psychomotorickou retardaci a senzorickou dysfunkci, až po klinicky zjevnější neurologické příznaky, které se mohou rozšířit na zmatenost, stupor a kóma.34 West Havenova kritéria umožňují stratifikaci HE do různých stupňů (1-4) podle klinických příznaků (tabulka 3). Je třeba zmínit, že existuje i další klasifikace založená na etiologii: