Tyto běžné neuropsychiatrické příznaky spojené s demencí s sebou nesou rizika snížení kvality života, zvýšení nákladů na péči, rychlejšího úpadku kognitivních funkcí a obrovské zátěže pro pečovatele. Pečovatelé často zanedbávají své vlastní fyzické a emocionální potřeby, což může vést k depresi, úzkosti, podrážděnosti a nespavosti.1-4 Pokud jsou pečovatelé sami vyhořelí a trpí symptomy, je riziko nekvalitní péče o pacienty, nemluvě o zanedbávání a zneužívání, mnohem vyšší.
Zejména zvýšená zátěž pečovatelů s sebou nese významné důsledky pro pacienty a rodiny, protože stres pečovatelů je jasně spojen s rychlejší institucionalizací pacientů. Kromě často těžkých emocionálních důsledků umístění blízké osoby do domova pro seniory má časná institucionalizace zřejmé finanční důsledky pro celý systém zdravotní péče. Neuropsychiatrické příznaky totiž mohou zkrátit dobu do umístění do domova důchodců až o 2 roky. Ačkoli si údaje protiřečí, některé studie prokázaly souvislost mezi neuropsychiatrickými příznaky a zvýšenou úmrtností.5
Jakkoli jsou tyto příznaky běžné a vysilující, lékaři mají jen málo možností, jak je adekvátně řešit. Pro pacienty s agitovaností nebo psychózou související s demencí neexistuje žádná léčba schválená FDA. Navíc historické zprávy o léčbě pacientů v domovech pro seniory s těmito duševními poruchami (včetně neuropsychiatrických příznaků souvisejících s demencí) a nedávné údaje o rizicích používání antipsychotických léků u této populace činí volbu postupu ještě složitější.
Historické úvahy
Do nedávné doby byly psychiatrické stavy obyvatel domovů pro seniory často nesprávně diagnostikovány nebo ignorovány. To vedlo k souvisejícím problémům se zanedbáváním nebo nevhodnou léčbou, často pomocí fyzických a tzv. chemických omezení. Podle dřívějších údajů bylo 25 % z 1,3 milionu obyvatel pečovatelských domů fyzicky omezeno za účelem kontroly problémů s chováním, a to navzdory možným nepříznivým účinkům v podobě zranění, poranění kůže a demoralizace, jakož i skutečnosti, že fyzická omezení nezmenšují poruchy chování.6
Studie ze 70. a 80. let 20. století ukázaly, že 20 až 50 % obyvatel domovů pro seniory dostávalo psychotropní léky.7-12 Bohužel se málo dbalo na dokumentování psychiatrických diagnóz obyvatel, zaznamenávání výsledků vyšetření duševního stavu a získávání psychiatrických konzultací. Byly vyjádřeny konkrétní obavy, že neuroleptické léky jsou používány jako forma chemického omezení, aniž by byly zváženy méně zatěžující a rizikové formy léčby, jako jsou alternativní skupiny léků nebo behaviorální intervence. Navíc jakmile byla léčba neuroleptiky zahájena, pacienti v ní často pokračovali dlouhodobě, aniž by byla jasná indikace nebo snaha o snížení dávky či ukončení užívání po stabilizaci akutních příznaků.
Zneužívání a zneužívání těchto forem omezování bylo hlavním podnětem pro rozsáhlou reformu pečovatelských domů, která byla přijata v roce 1987. Zákon o reformě pečovatelských domů (Omnibus Budget Reconciliation Act, OBRA) vedl k vydání federálních předpisů, které vyžadovaly předpřijímací screening na duševní poruchy, zakazovaly nevhodné (např. kárné) používání omezovacích prostředků a vytvářely specifické indikace a pokyny pro používání antipsychotik.13-15 Studie obecně ukázaly, že nařízení OBRA měla na užívání antipsychotik zamýšlený vliv: došlo k podstatnému snížení jejich užívání bez výrazného současného zvýšení užívání jiných léků.13,16
Antipsychotika u neuropsychiatrických příznaků demence?
Dlouho se věřilo, že atypická antipsychotika jsou léky volby pro léčbu poruch chování u demence. Lékaři, kteří se setkávali s pacienty s obtížnými poruchami chování a neměli schválenou žádnou léčbu FDA, tak často používali tyto léky jako léky první volby.
Souhrnně se zdá, že atypická antipsychotika mají v léčbě neuropsychiatrických příznaků Alzheimerovy demence střední účinnost, ačkoli několik studií nezjistilo, že by se jejich účinky významně lišily od účinků placeba.17-19 V metaanalýze 15 randomizovaných kontrolovaných studií atypických antipsychotik, v nichž byly cílovými ukazateli psychóza a/nebo agitovanost u demence, se globální hodnocení stavu neuropsychiatrických příznaků zlepšilo pouze v souhrnné analýze u risperidonu a aripiprazolu.17 Hodnocení specificky související s psychózou se zlepšilo pouze ve studiích s risperidonem17. Úplná interpretace těchto údajů je obtížná, protože tyto studie byly provedeny v různých prostředích a používaly různá měřítka výsledků.
Nedávná studie Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-Alzheimer Disease (CATIE-AD) se pokusila posoudit účinnost atypických antipsychotik při léčbě psychózy nebo agitovanosti u demence, přičemž v počáteční fázi studie byl zdánlivě relevantnější výsledek: doba do ukončení léčby z jakéhokoli důvodu. Pacienti byli randomizováni na olanzapin, quetiapin, risperidon nebo placebo. Zajímavé je, že atypická antipsychotika se neukázala být lepší než placebo v primárním (doba do přerušení léčby z jakéhokoli důvodu) ani sekundárním (škála klinického globálního dojmu) výsledném ukazateli po 12 týdnech.20
Ačkoli byla studie navržena tak, aby odpověděla na otázku účinnosti, existuje řada zajímavých otázek. Například pacienti v rameni s placebem nejčastěji měnili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti, zatímco pacienti v různých léčebných ramenech častěji měnili léčbu kvůli nežádoucím účinkům. Nicméně léky, na které pacienti přešli a často v nich pokračovali, měly podobnou míru nežádoucích účinků. To naznačuje, že existují léky, které u některých pacientů vykazují účinnost, a že u nich byly nežádoucí účinky považovány za tolerovatelné s ohledem na účinnost. Navíc primárním výsledným ukazatelem byla doba do ukončení léčby (včetně změny léků) a lékaři věděli, že pouze první fáze studie zahrnovala placebové rameno. V první fázi tedy mohla být míra změny léků vyšší než míra úpravy dávkování.
Výsledky studií naznačují rozdílný vzorec odpovědi na antipsychotika. Schneider a kolegové17zjistili lepší globální neuropsychiatrickou odpověď u pacientů bez psychózy, což naznačuje, že atypická antipsychotika mohou být účinnější u pacientů se samotnou agitovaností. Ačkoli se zdálo, že některé randomizované kontrolované studie prokázaly mírný účinek při léčbě agresivního chování a agitovanosti, jiné nikoli. Mezi atypická antipsychotika, u nichž byla zaznamenána určitá účinnost, patřily risperidon, olanzapin a aripiprazol.17
Ačkoli profil nežádoucích účinků starších, konvenčních (typických) antipsychotik odradil mnoho lékařů od jejich používání, zůstávají u starších pacientů s demencí široce používána. Když však byla typická antipsychotika porovnávána s atypickými antipsychotiky ve 4 randomizovaných kontrolovaných studiích, nebyly nalezeny žádné důkazy, které by naznačovaly, že konvenční látky jsou lepší v léčbě psychotických nebo behaviorálních příznaků u Alzheimerovy choroby.21-24 Tři z těchto studií porovnávaly risperidon s haloperidolem a 1 studie porovnávala quetiapin s haloperidolem. Ačkoli není prokázána žádná výhoda v účinnosti atypických antipsychotik, je dobře známo, že konvenční antipsychotika s sebou nesou větší riziko extrapyramidových příznaků, jako je třes a rigidita, akatizie a tardivní dyskineze, zejména u starší populace.
Starší pacienti jsou obecně citlivější na nežádoucí účinky léků, částečně kvůli změnám farmakokinetiky souvisejícím s věkem.25 V posledních letech se objevily nežádoucí účinky specificky související s užíváním antipsychotik u starších pacientů s demencí. Mezi nejvíce znepokojující nežádoucí účinky spojené s těmito léky patří cerebrovaskulární příhody.26 Varování FDA z roku 2003 se týkalo cerebrovaskulárních nežádoucích příhod (mozková mrtvice, tranzitorní ischemická ataka), z nichž některé byly smrtelné, u starších pacientů s psychózou a/nebo agitovaností související s demencí ve studiích s risperidonem. Výrobce risperidonu přidal do preskripčních informací varování týkající se rizika cévní mozkové příhody u starších pacientů s demencí. Podobná varování byla později použita i u ostatních atypických antipsychotik a od roku 2005 FDA vyžaduje varování na černém rámečku u všech antipsychotik druhé generace.
V metaanalýze byl souhrnný výskyt cerebrovaskulárních příhod 1,9 % u pacientů léčených atypickými antipsychotiky ve srovnání s 0,9 % u pacientů, kteří dostávali placebo, a riziko úmrtí ze všech příčin bylo u léčených pacientů přibližně 1,6krát vyšší.17 Zdá se, že přinejmenším stejnou míru rizika s sebou nesou i (typická) antipsychotika první generace, a proto v roce 2008 FDA požadovala podobné varování i pro tyto léky.
Racionální přístup k léčbě
Hádankou zůstává léčba pacientů s neuropsychiatrickými příznaky Alzheimerovy choroby: extrémně časté příznaky spolu s doprovodnými morbiditami, pro které chybí účinná a bezpečná léčebná strategie.
Mnoho klinických situací není nebezpečných, proto by se s ohledem na myšlenku „nejprve neuškodit“ měly před zvažováním atypických antipsychotik vyzkoušet jiné intervence. Nejprve by měla být vyloučena potenciální organická etiologie pacientových problémů s chováním. Například neléčená bolest nebo infekce močových cest jsou častými příčinami změn chování. Velmi užitečné mohou být nefarmakologické intervence, jako je kognitivní stimulace, a také paradigmata řízení chování, jako je uklidňování, opakování a přesměrování, hledání předchůdců chování a zjišťování, jak je lze modulovat, a rozdělování úkolů na jednodušší části nebo omezování možností volby. K dalším intervencím, které byly vyzkoušeny, i když nebyly důkladně prozkoumány, patří modulace osvětlení místnosti a úrovně okolního hluku, aromaterapie, muzikoterapie, terapie domácími zvířaty, arteterapie a strukturované cvičební programy.
Kromě antipsychotik se ve snaze řešit behaviorální příznaky demence používá více skupin léků. S různým úspěchem byla použita antidepresiva, včetně SSRI a trazodonu, antikonvulziva, jako je gabapentin, lamotrigin a kyselina valproová, a dokonce i inhibitory cholinesterázy a memantin.27-30 Přestože neexistují žádné skutečné důkazy, které by potvrdily, která intervence bude pro toho kterého pacienta nejpřínosnější, měl by být použit racionální přístup, který zahrnuje identifikaci cílových symptomů a pečlivé sledování účinnosti a nežádoucích účinků. Obecně lze mírné nebo zřídka se vyskytující příznaky, které jsou předvídatelné (např. „sundowning“), nebo ty, které lze léčit „prn“, často zvládnout nízkými dávkami trazodonu nebo gabapentinu. Na ostatní, mírné až středně závažné příznaky, zejména ty s přidruženou úzkostí nebo depresí, se lze zaměřit počáteční zkouškou SSRI.
Jsou-li příznaky závažné, je vhodné vyzkoušet antipsychotickou léčbu, pokud byly vyčerpány ostatní metody léčby. O použití antipsychotika se obvykle rozhoduje tehdy, když předpokládaný přínos takového pokusu převáží nad možnými riziky. Toto rozhodnutí by mělo vždy zahrnovat diskusi s rodinou nebo pečovateli s cílem posoudit cíle péče (např. vyhnout se hospitalizaci nebo umístění do domova důchodců, zvládnout těžkou agresi). Je důležité vést citlivou a informovanou diskusi s rodinou nebo pečovateli a zabývat se paliativní povahou tohoto zákroku i možnými riziky. Cílové příznaky by měly být identifikovány, kvantifikovány (frekvence a závažnost) a sledovány a pacient by měl být pečlivě monitorován z hlediska možných nežádoucích účinků (např. pomocí pravidelných EKG vyšetření ke kontrole QT intervalu a pomocí doporučených metabolických testů).
Při tak častých obtěžujících příznacích a léčbě, která je jen mírně účinná a přitom potenciálně škodlivá, zůstává hádanka, jak nejlépe pomoci pacientům a rodinám, nevyřešena.
Kaufer DI, Cummings JL, Christine D, et al. Assessing the impact of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease: the Neuropsychiatric Inventory Caregiver Distress Scale.
J Am Geriatr Soc.
1998;46:210-215.
Fuh JL, Liu CK, Mega MS, et al. Behavioral disorders and caregivers‘ reaction in Taiwanese patients with Alzheimer’s disease.
Int Psychogeriatr.
2001;13:121-128.
Donaldson C, Tarrier N, Burns A. Determinants of carer stress in Alzheimer’s disease.
Int J Geriatr Psychiatry.
1998;13:248-256.
Cuijpers P. Depressive disorders in caregivers of dementia patients: a systematic review.
Aging Ment Health.
2005;9:325-330.
Wilson RS, Tang Y, Aggarwal NT, et al. Halucinace, kognitivní pokles a smrt u Alzheimerovy choroby.
Neuroepidemiologie.
2006;26:68-75.
The National Nursing Home Survey
. Hyattsville, MD: US Dept of Health, Education, and Welfare, National Center for Health Statistics; červenec 1979. DHEW publication PHS 79-1794.
Avorn J, Dreyer P, Connelly K, Soumerai SB. Use of psychoactive medication and the quality of care in rest homes [Užívání psychoaktivních léků a kvalita péče v domovech důchodců]. Zjištění a politické důsledky celostátní studie.
N Engl J Med.
1989;320:227-232.
Beers M, Avorn J, Soumerai SB, et al. Psychoactive medication use in intermediate-care facility residents.
JAMA.
1988;260:3016-3020.
Burns EM, Buckwalter KC. Patofyziologie a etiologie Alzheimerovy choroby.
Nurs Clin North Am.
1988;23:11-29.
Cohen-Mansfield J. Agitované chování u starších osob. II. Předběžné výsledky u osob se zhoršenou kognitivní funkcí.
J Am Geriatr Soc.
1986;34:722-727.
Teeter RB, Garetz FK, Miller WR, Heiland WF. Psychiatrické poruchy starých pacientů v domovech pro seniory.
Am J Psychiatry.
1976;133:1430-1434.
Zimmer JG, Watson N, Treat A. Behavioral problems among patients in skilled nursing facilities.
Am J Public Health.
1984;74:1118-1121.
Health Care Financing Administration. Medicare and Medicaid: requirements for long-term care facilities, final regulations.
Federal Register.
26. září 1991;56:48865-48921.
Health Care Financing Administration. Medicare and Medicaid programs: Preadmission screening and annual resident review [Programy Medicare a Medicaid: předpříjmový screening a roční kontrola rezidentů].
Federal Register.
30. listopadu 1992;57:56450-56504.
Health Care Financing Administration. Medicare a Medicaid: hodnocení obyvatel v zařízeních dlouhodobé péče.
Federal Register
. December 28, 1992;57:61614-61733.
Shorr RI, Fought RL, Ray WA. Změny v užívání antipsychotik v domovech pro seniory během implementace nařízení OBRA-87.
JAMA.
1994;271:358-362.
Schneider LS, Dagerman K, Insel PS. Účinnost a nežádoucí účinky atypických antipsychotik u demence: metaanalýza randomizovaných, placebem kontrolovaných studií.
Am J Geriatr Psychiatry.
2006;14:191-210.
Maher AR, Maglione M, Bagley S, et al. Efficacy and comparative effectiveness of atypical antipsychotic medications for off-label uses in adults: a systematic review and meta-analysis .
JAMA.
2011;306:1359-1369.
Kindermann SS, Dolder CR, Bailey A, et al. Farmakologická léčba psychózy a agitovanosti u starších pacientů s demencí: čtyři desetiletí zkušeností.
Druhy stárnutí.
2002;19:257-276.
Sultzer DL, Davis SM, Tariot PN, et al; CATIE-AD Study Group. Klinická odezva symptomů na atypická antipsychotika u Alzheimerovy choroby: výsledky fáze 1 studie účinnosti CATIE-AD.
Am J Psychiatry.
2008;165:844-854.
Chan WC, Lam LC, Choy CN, et al. A double-blind randomomised comparison of risperidone and haloperidol in the treatment of behavioral and psychological symptoms in Chinese dementia patients.
Int J Geriatr Psychiatry.
2001;16:1156-1162.
De Deyn PP, Rabheru K, Rasmussen A, et al. A randomized trial of risperidone, placebo, and haloperidol for behavioral symptoms of dementia.
Neurologie.
1999;53:946-955.
Tariot PN, Schneider L, Katz IR, et al. Léčba psychózy spojené s demencí quetiapinem: dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie .
Am J Geriatr Psychiatry.
2006;14:767-776.
Suh GH, Son HG, Ju YS, et al. A randomized, double-blind, crossover comparison of risperidone and haloperidol in Korean dementia patients with behavioral disturbances.
Am J Geriatr Psychiatry.
2004;12:509-516.
Leon C, Gerretsen P, Uchida H, et al. Sensitivity to antipsychotic drugs in older adults.
Curr Psychiatry Rep.
2010;12:28-33.
Mittal V, Kurup L, Williamson D, et al. Risk of cerebrovascular adverse events and death in elderly patients with dementia when treated with antipsychotic medations: a literature review of evidence.
Am J Alzheimers Dis Other Demen.
2011;26:10-28.
Kim Y, Wilkins KM, Tampi RR. Použití gabapentinu v léčbě behaviorálních a psychologických příznaků demence: přehled důkazů.
Drugs Aging (Léky proti stárnutí).
2008;25:187-196.
De León OA. Léčba psychotických příznaků lamotriginem u Alzheimerovy choroby.
J Clin Psychopharmacol.
2004;24:232-233.
Tariot PN, Raman R, Jakimovich L, et al; Alzheimer’s Disease Cooperative Study; Valproate Nursing Home Study Group. Divalproex sodný u obyvatel pečovatelských domů s možnou nebo pravděpodobnou Alzheimerovou chorobou komplikovanou agitovaností: randomizovaná, kontrolovaná studie.
Am J Geriatr Psychiatry.