Viry chřipky patří do čeledi Orthomyxoviridae a mají jednořetězcový segmentovaný genom RNA. Viry chřipky se dělí na typy A, B a C na základě jejich jádrových proteinů. Viry typu A se dále dělí podle obalových glykoproteinů s hemaglutininovou (HA) nebo neuraminidázovou (NA) aktivitou. Virus chřipky, charakteristický pro mnoho virů s genomem RNA, prochází vysokou mírou mutací a častým genetickým reassortmentem (kombinací a přeskupováním genetického materiálu), což vede k variabilitě antigenů HA a NA. U kmenů chřipky A často dochází k drobným změnám ve struktuře bílkovin („antigenní drift“), což viru umožňuje vyvolávat opakované chřipkové epidemie tím, že se vyhýbá rozpoznání imunitním systémem. Větší změny antigenu HA chřipky typu A („antigenní posun“) jsou způsobeny reassortmentem z různých subtypů chřipky A, například mezi zvířecími a lidskými subtypy, a ve vzácných případech mohou takto posunuté viry vést ke vzniku kmenů schopných vyvolat rozsáhlé regionální nebo globální pandemické epidemie. Viry chřipky B a C postihují především člověka, zatímco viry chřipky A infikují řadu druhů savců a ptáků. Pouze viry typu A a B způsobují u lidí závažná onemocnění.
Virus chřipky se přenáší především kapénkami nebo respiračními sekrety infikovaných osob. Chřipka se vyskytuje po celém světě, přičemž roční celosvětová nemocnost se odhaduje na 5-10 % u dospělých a 20-30 % u dětí. Chřipka je spojena se značnou ekonomickou zátěží plynoucí z nákladů na zdravotní péči, ztracených dnů v práci nebo ve vzdělávání a celkového sociálního narušení ve všech věkových skupinách. Sekundární bakteriální pneumonie je častou komplikací chřipkové infekce, zejména u starších osob a jedinců s některými chronickými onemocněními, což vede k významné morbiditě a mortalitě. Chřipková pandemie je vzácná, ale opakující se událost.
Ochranu proti klinickému onemocnění poskytují především sérové protilátky, zatímco slizniční IgA protilátky přispívají k odolnosti proti infekci. HA je hlavním antigenním cílem neutralizačních protilátek. V důsledku antigenního driftu a antigenního posunu se však ochranný účinek protilátek vyvolaný jedním kmenem může v závislosti na čase snižovat nebo ztrácet, což vede k tomu, že jedinci jsou relativně nebo zcela nechráněni proti novým kmenům v oběhu.
Vakcíny proti chřipce
Světová zdravotnická organizace dvakrát ročně přezkoumává světovou epidemiologickou situaci a v případě potřeby doporučuje nové kmeny vakcín v souladu s dostupnými důkazy. Obecně jsou sezónní chřipkové vakcíny trivalentní a obsahují směs chřipkových kmenů A a B, o kterých se předpokládá, že budou v nadcházející sezóně s největší pravděpodobností cirkulovat. Byly však vyrobeny monovalentní vakcíny proti kandidátským pandemickým kmenům. V současné době je běžnou praxí používat k výrobě reassortantní kmeny, které poskytují vysokou výtěžnost příslušných povrchových antigenů. Reasortantní kmeny pro výrobu vakcín mají povrchové glykoproteiny (HA a NA) cirkulujícího epidemického viru, ale vnitřní proteiny standardizovaného výrobního kmene, což eliminuje většinu rizik spojených s manipulací s patogenními kmeny. Virus se pro výrobu vakcín pěstuje v kuřecích embryích nebo buněčných kulturách. Vzhledem k potřebě rychlé výroby nových vakcín v reakci na pravděpodobné identifikované kmeny je třeba při vývoji, testování a uvolňování šarží vakcín proti sezónní i pandemické chřipce uplatňovat jedinečný soubor regulačních požadavků. K dispozici jsou dva typy chřipkových vakcín, inaktivovaný (usmrcený) přípravek, který se podává injekčně, a oslabená chřipková vakcína, která se obvykle podává nosem.
Existují tři typy inaktivovaných vakcín, vakcíny s celým virem, vakcíny s děleným virem a subjednotkové vakcíny. U vakcín s děleným virem byl virus narušen detergentem. U podjednotkových vakcín byly HA a NA dále přečištěny odstraněním dalších virových složek. Některé přípravky obsahují adjuvans a většina vícedávkových lahviček obsahuje konzervační látku thiomersal. Živé oslabené vakcíny proti chřipce byly založeny na teplotně citlivé variantě vakcinačních kmenů viru, které se dobře replikují v nosohltanu, ale špatně v dolních dýchacích cestách.
Standardizace chřipkových vakcín
Písemné normy
Inaktivované vakcíny
Doporučení WHO pro výrobu a kontrolu kvality inaktivovaných chřipkových vakcín byla poprvé vypracována v roce 1967 a následně revidována v letech 1978, 1990 a 2003. Poslední revize zohledňuje použití savčích buněk pro výrobu, použití adjuvantů, rozvoj reverzní genetiky pro tvorbu vakcinačních virů a zvýšenou úroveň pandemického plánování.
- Doporučení pro výrobu a kontrolu vakcín proti chřipce (inaktivovaných), WHO Technical Report Series No. 927, Annex 3
pdf, 236kb - Doplnění: Annex 3 of WHO Technical Report Series, No. 927 – Labelling information of inactivated influenza vaccines for use in pregnant women, TRS 1004, Annex 8
pdf, 147kb
Živé atenuované vakcíny
Doporučení WHO pro výrobu a kontrolu kvality živých atenuovaných vakcín proti chřipce byla formulována v roce 1978 s ohledem na zvýšený zájem o imunizaci pomocí živých atenuovaných virů zavedených přirozeným způsobem infekce. Tato doporučení byla následně revidována a přijata ECBS na jejím 60. zasedání v roce 2009.
- Doporučení WHO k zajištění kvality, bezpečnosti a účinnosti chřipkových vakcín (humánních, živých oslabených) pro intranazální podání, Technical Report Series, 977, Annex 4
pdf, 942kb
Pandemické vakcíny
Pokyny, které mají národním regulačním orgánům (NRA) a výrobcům vakcín poskytnout nejnovější rady týkající se regulačních cest pro pandemické chřipkové vakcíny, regulačních hledisek, která je třeba zohlednit při hodnocení kvality, bezpečnosti a účinnosti kandidátských vakcín, a požadavků na účinný dohled nad pandemickými chřipkovými vakcínami po jejich uvedení na trh schválila ECBS v roce 2007 a v roce 2016.
K zajištění bezpečného zacházení s lidskými viry pandemické chřipky, viry kandidátních vakcín (CVV) a viry chřipky s pandemickým potenciálem (IVPP) je nutné pečlivé posouzení rizik a přísná opatření v oblasti biologické bezpečnosti a biologické ochrany v laboratorním a výrobním prostředí, protože nekontrolované uvolnění těchto virů by mohlo mít významný dopad na veřejné zdraví. V roce 2007 bylo v reakci na pandemickou hrozbu, kterou představovaly viry vysoce patogenní ptačí chřipky (HPAI) A(H5N1), a na potřebu zahájit vývoj vakcíny zveřejněno hodnocení rizik biologické bezpečnosti a pokyny WHO pro výrobu a kontrolu kvality vakcín proti lidské chřipce s pandemickým potenciálem. Od té doby se celosvětově zvýšily zkušenosti s používáním IVPP i pandemických virů při vývoji a výrobě CVV. Kromě toho v reakci na pandemii z roku 2009 způsobenou virem A(H1N1)pdm09 subtypu a na výskyt nízkopatogenních virů ptačí chřipky (LPAI) A(H7N9), které jsou schopny infikovat člověka a způsobit závažné onemocnění s vysokou úmrtností, WHO pokyny z roku 2007 dvakrát aktualizovala. Kromě toho několik konzultací WHO – včetně zasedání WHO o složení vakcín, která se konají každé dva roky, zasedání o globálním akčním plánu pro chřipkové vakcíny a „switch“ zasedání o reakci na chřipkové vakcíny na začátku pandemie – identifikovalo časové lhůty pro testování CVV jako jedno z úzkých míst pro rychlou reakci na vakcíny. Ve světle těchto a dalších událostí se na WHO obrátili zástupci průmyslu, regulačních orgánů a laboratoří Globálního systému WHO pro sledování chřipky a reakci na ni (GISRS) s žádostí o provedení revize pokynů z roku 2007. Po sérii konzultací byly aktualizované pokyny schváleny ECBS v roce 2018 a zveřejněny jako příloha 3 v TRS 1016.
- Regulační připravenost pro vakcíny proti lidské pandemii chřipky, TRS 963, příloha 2
pdf, 5.94Mb - Pokyny k regulační připravenosti pro poskytování povolení k uvedení na trh vakcín proti lidské pandemické chřipce v zemích, které nejsou producenty vakcín, TRS 1004, příloha 7
pdf, 193kb - Pokyny pro bezpečný vývoj a výrobu vakcín proti lidským pandemickým chřipkovým virům a chřipkovým virům s pandemickým potenciálem, příloha 3, TRS 1016
pdf, 250kb
Záměna přílohy 5 TRS WHO č. 2. 941; a WHO 2009 A(H1N1) updated, ad WHO 2013 A/H1N1) update - Generický protokol pro kalibraci pracovních činidel pro sezónní a pandemické chřipkové antigeny základními regulačními laboratořemi WHO, TRS 979, příloha 5
pdf, 192kb - Zasedání pracovní skupiny WHO o revizi WHO TRS č. 941, příloha 5: WHO Biosafety Risk Assessment and Guidelines for the Production and Quality Control of Human Influenza Pandemic Vaccines, 9.-10. května 2017
pdf, 180kb - Neformální konzultace WHO o hodnocení rizik biologické bezpečnosti a pokynech pro výrobu a kontrolu kvality nových kandidátních virů lidské chřipky a pandemických vakcín, Ženeva, Švýcarsko, 23.-24. dubna 2018
pdf, 460kb
Referenční materiály
Vzhledem k potřebě přípravků, které odpovídají aktuálně cirkulujícím chřipkovým kmenům, jsou kandidátní vakcinační viry (produkční viry) odpovídající virům doporučeným pro zařazení do sezónních a pandemických vakcín vyráběny a distribuovány na vyžádání kvalifikovaným institucím spolupracujícími centry WHO pro referenční a výzkum chřipky.
Referenční antigeny a antisérové reagencie pro standardizaci vakcín vyrábí několik laboratoří. Z časových důvodů je Výbor expertů pro biologickou standardizaci (ECBS) nestanovil jako referenční materiály WHO.
- Generický protokol pro kalibraci pracovních činidel pro antigeny sezónní/pandemické chřipky v základních regulačních laboratořích WHO
pdf, 191kb
Tento dokument obsahuje generický protokol pro kalibraci pracovních činidel pro antigeny chřipky ve čtyřech základních regulačních laboratořích WHO (ERL). Představuje konsensus ERL o procesu přiřazení hodnoty účinnosti nově zavedenému činidlu chřipkového antigenu pro použití při testování účinnosti inaktivovaných chřipkových vakcín. Pracovní (nebo referenční) činidlo chřipkového antigenu je přípravek inaktivovaného celého viru, který byl lyofilizován a kalibrován způsobem popsaným v tomto dokumentu.
Kalibrační proces zahrnuje přípravu primárního tekutého standardu (PLS) a velké dávky lyofilizovaného antigenu jednou z ERL. PLS je distribuován všem ostatním ERL k nezávislé kalibraci. Vzorky lyofilizovaného antigenu jsou rovněž distribuovány ostatním ERL a jsou kalibrovány podle PLS pomocí SRD.
Zprávy ze zasedání
- Výsledné shrnutí konsensu WHO o chřipkových vakcínách pro těhotné a kojící ženy: Požadavky na klinické údaje pro označování přípravků.
pdf, 400kb - Výsledné shrnutí: Zasedání pracovní skupiny WHO k informacím o označování vakcín proti chřipce určených pro těhotné ženy, 24.-25. září 2015, Ženeva, Švýcarsko
pdf, 214kb - Výsledné shrnutí: Neformální konzultace WHO o informacích na obalech vakcín proti chřipce určených pro použití u těhotných žen, 4.-5. dubna 2016, Ženeva, Švýcarsko
pdf, 47kb
Esenciální regulační laboratoře (ERL)
- Centrum pro hodnocení biologických léčiv a výzkum (CBER), USA
- Národní institut pro biologické standardy a kontrolu (NIBSC), Spojené království
- Národní institut pro infekční choroby (NIID), Japonsko
- Therapeutic Goods Administration (TGA), Austrálie.
Předkvalifikované vakcíny proti chřipce
Vakcíny proti chřipce, pandemické i sezónní, jsou předkvalifikovány pro nákup organizacemi OSN:
- Vakcíny předkvalifikované z hlediska kvality
.