Chirurgická léčba primárního sarkomu plic

Abstrakt

Cíl: Studovat výsledky chirurgické léčby primárního sarkomu plic. Metody: Zjistit, zda se jedná o nádor s karcinomem plic: V letech 1982-1998 jsme provedli 18 makroskopicky kompletních resekcí primárních sarkomů plic. Záznamy všech pacientů byly přezkoumány, stejně jako patologické preparáty. Přítomnost symptomů, velikost nádoru (více nebo méně než 5 cm), kompletní resekce, TNM stadium a histologický grade byly analyzovány z hlediska prediktorů přežití. Výsledky: Pacienty tvořilo 11 žen a 7 mužů, jejichž věk se pohyboval od 19 do 73 let (průměr 50 let). Průměrný průměr nádoru byl 8,05 cm (rozmezí 2,5-15 cm) Byl zde jeden nádor 1. stupně, osm 2. stupně a devět 3. stupně. Nádory u dvou pacientů byly při první prezentaci neresekabilní a u dalšího byla podle počítačové tomografie resekabilita sporná. Tito tři pacienti podstoupili předoperační chemoterapii, přičemž parciální odpověď u dvou neresekabilních pacientů umožnila v obou případech makroskopicky kompletní resekci. Provedli jsme 12 lobektomií (ve dvou případech rozšířených na hrudní stěnu a ve dvou případech na bránici) a šest pneumonektomií (v jednom případě rozšířených na hrudní stěnu a v jednom případě na horní dutou žílu). Operační a 30denní pooperační mortalita byla nulová. Resekční okraje byly invadovány ve dvou případech. Šest pacientů podstoupilo pooperační chemo- nebo radioterapii a tři další podstoupili opakované resekce pro recidivu plicního sarkomu. Žádný pacient nebyl ztracen ze sledování. Plicní sarkomy recidivovaly u osmi pacientů (44 %) a v pěti případech vedly k úmrtí po průměrné době 17 měsíců. Celkový medián přežití byl 48 měsíců a aktualizované pětileté přežití 43 %. Pouze TNM stadium korelovalo s významně delším přežitím. Závěr:

1 Úvod

Primární sarkomy plic jsou vzácné nádory, které tvoří heterogenní skupinu nádorů, jejichž klinické chování zůstává nejasné . V souladu s tím je mnohem více sarkomů plic metastatických než primárních a primární plicní sarkom nelze diagnostikovat, pokud nebyl klinickým a radiografickým vyšetřením důkladně vyloučen alternativní primární zdroj. V důsledku toho jen málo autorů popisuje léčbu primárních plicních sarkomů a navíc před rokem 1975 mnoho z nich zahrnovalo lymfoproliferativní poruchy nebo karcinosarkomy . Zkušenosti s jejich chirurgickou resekcí jsou kusé a přínos neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie neznámý. V této retrospektivní studii jsme provedli přehled pacientů s potvrzeným primárním sarkomem plic, kteří byli chirurgicky léčeni s kurativním cílem v průběhu 17 let na jednom pracovišti.

2 Materiál a metody

V letech 1982 až 1998 bylo na oddělení hrudní chirurgie univerzitní nemocnice v Lille léčeno 18 pacientů pro primární sarkom plic, a to podle počítačového vyhledávání v chirurgickém seznamu, doplněného manuálním vyhledáváním. U všech pacientů byly k dispozici klinické údaje, operační zprávy, parafinové bločky a makroskopické preparáty. Ve stejném období podstoupilo resekci plic pro primární zhoubný nádor 1575 pacientů. Primární sarkom plic byl diagnostikován u 18 pacientů (1,1 % z 1575 případů resekce plic) na základě nepřítomnosti sarkomu v jiné lokalitě, z anamnézy a z klinických nebo radiologických vyšetření provedených před operací a během sledování, které byly ve všech případech získány od odesílajícího lékaře. Pacienti s maligními lymfomy a karcinosarkomy byli ze studie vyloučeni. Všichni přeživší pacienti byli sledováni až do konce studie (červenec 1999). Patologické preparáty byly znovu vyšetřeny dvěma patology se zkušenostmi v oblasti patologie nádorů měkkých tkání. Byla rovněž provedena imunohistochemie a elektronová mikroskopie. Histologická klasifikace byla založena na revidované histologické typizaci nádorů měkkých tkání Světové zdravotnické organizace a staging nádorů na Mountainově revidovaném systému pro staging karcinomu plic .

Nádory byly klasifikovány od 1 do 3 podle klasifikace Francouzské federace onkologických center uváděné Coindrem na základě diferenciace nádoru, počtu mitóz a nekrózy . Aktuální přežití bylo stanoveno Kaplan-Meierovou metodou a rozdíly v přežití byly porovnány log-rank testem. Jako prediktory přežití byly analyzovány věk, pohlaví, přítomnost nebo nepřítomnost symptomů, velikost nádoru (menší nebo větší než 5 cm), kompletní resekce, histologický typ buněk, stadium a histologický stupeň.

3 Výsledky

3.1 Charakteristika pacientů a předoperační nálezy

Průměrný věk 18 pacientů byl 50 let (rozmezí 19-73 let). Jednalo se o 11 žen a sedm mužů. Hlavními příznaky byly dušnost (sedm pacientů), bolest na hrudi (šest pacientů) kašel (čtyři pacienti), hemoptýza (jeden pacient), únava a úbytek hmotnosti (tři pacienti). Osm pacientů (44 %) bylo silnými kuřáky nebo měli v anamnéze silné kouření. Devět pacientů (50 %) bylo asymptomatických a jejich nádor byl objeven při běžném rentgenovém vyšetření hrudníku.

3.2 Radiologické nálezy a lokalizace nádoru

U všech pacientů byly přezkoumány předoperační rentgenogramy hrudníku a počítačové tomogramy (CT). Všechny nádory byly solitární masy. U 12 pacientů byl nádor lokalizován v pravé plíci a u šesti v levé plíci. U 15 pacientů se nádor projevoval jako ostře ohraničená denzita. U tří pacientů byl přítomen postobstrukční infiltrát. CT prokázalo kalcifikaci v jednom případě maligního histocytofibromu a kavitaci u leiomyosarkomu (průměr 12 cm) a rabdomyosarkomu (průměr 15 cm). U čtyř pacientů byl zjištěn středně těžký jednostranný výpotek v hrudníku.

3.3 Bronchoskopické nálezy a předoperační patologická diagnostika

Všem pacientům byla provedena cytologie sputa a bronchoskopie s optickými vlákny. Ta prokázala nádor rostoucí v bronchiálním lumen v sedmi případech (39 %), kompresi bronchů ve třech případech (16 %) a normální obraz ve zbývajících osmi případech (44 %). Cytologie sputa nikdy nepomohla stanovit diagnózu. Správná předoperační patologická diagnóza byla získána v osmi případech (44 %): ze vzorků bronchoskopické biopsie ve čtyřech případech, perkutánní aspirace jehlou pod CT kontrolou ve dvou případech, přední mediastinotomie v jednom případě a torakoskopie v jednom případě. Mediastinoskopie nebyla provedena nikdy. U pěti pacientů (28 %) byla předoperační patologická diagnóza chybná. U pěti pacientů nebyl učiněn žádný další pokus o získání předoperační histologické diagnózy, protože se jednalo o silné kuřáky s periferními uzlinami se silným podezřením na plicní karcinom.

3.4 Předoperační léčba

Patnáct pacientů (83 %) podstoupilo operaci bez jakékoli předoperační léčby, protože údaje z CT vyšetření ukazovaly, že jejich plicní sarkom je zcela resekabilní. U dvou pacientů s předoperační diagnózou nediferencovaného sarkomu a rabdomyosarkomu zjištěnou přední mediastinotomií (pacienti 1 a 8 v tabulce 1) CT vyšetření prokázalo známky neresekability, tj. stenózu pravé plicní tepny a invazi do levého ušního boltce u pacienta 1 a obrovskou masu zasahující celou hrudní dutinu u pacienta 8 (obr. 1 a 2). Tito dva pacienti podstoupili šest cyklů chemoterapie zahrnující ifosfamid, doxorubicin, dakarbazin a mesnu, která zmenšila objem nádoru až o 50 %. Šest týdnů po ukončení chemoterapie podstoupili kompletní resekci plicního sarkomu, přičemž u pacienta 8 byly resekční okraje bez známek onemocnění a u pacienta 1 došlo pouze k mikroskopické invazi levého ušního boltce.

U pacienta 2 byla podle CT vyšetření pochybná kompletní resekabilita, a proto podstoupil dva cykly výše uvedeného režimu chemoterapie bez redukce objemu nádoru. Přesto bylo možné provést pneumonektomii s volnými resekčními okraji.

3.5 Operační strategie a chirurgické výsledky

Všichni pacienti podstoupili makroskopicky kompletní resekci. Lobektomie byla provedena u 12 pacientů (66 %). U dvou z nich byla rozšířena na hrudní stěnu a u dalších dvou na bránici. U šesti pacientů (33 %) byla provedena pneumonektomie, která byla u jednoho rozšířena na hrudní stěnu a u dalšího na horní dutou žílu a částečně na levý ušní boltec, bez podpory kardiopulmonálního bypassu (pacient 1). Celkem u šesti pacientů (33 %) byla provedena rozšířená chirurgická resekce včetně tří resekcí hrudní stěny (dvě žebra ve dvou případech a tři žebra v jednom případě). V každém případě byla provedena systematická mediastinální lymfadenektomie. Operační a 30denní pooperační mortalita byla nulová. Třicetidenní pooperační morbidita byla 33 % a zahrnovala plicní infekce nevyžadující asistovanou ventilaci (n=3), únik vzduchu vyžadující dlouhodobou hrudní drenáž po dobu delší než 6 dní (n=2) a ušní fibrilaci (n=1). Průměrná doba hospitalizace trvala 11 dní (rozmezí 7-24 dní).

3.6 Výsledky patologie

Průměrný průměr nádorů byl 8,05 cm (rozmezí 2,5-15 cm). Čtyři nádory (22 %) měly průměr menší než 5 cm a jeden menší než 3 cm. V sedmi případech nádory zasahovaly pouze do plicního parenchymu a v sedmi případech do parenchymu a alespoň do jednoho velkého bronchiálního lumen. Žádný z nádorů nebyl omezen na bronchiální lumen. U pacienta č. 8 (rabdomyosarkom o průměru 15 cm), pacienta č. 4 (maligní fibrózní histiocytom o průměru 10 cm) a pacienta č. 13 (fibrosarkom o průměru 7 cm), jejichž nádory zasahovaly do hrudní stěny, byl nádor považován za primární sarkom plic, protože více než 95 % objemu nádoru se nacházelo v plicích. Dva pacienti (11 %) měli pozitivní resekční okraje (pacienti 1 a 13) a pacient 13 měl alespoň jednu pozitivní hilovou lymfatickou uzlinu (postižení N1). Žádný pacient neměl postižení N2. U pacienta 1, který před operací podstoupil chemoterapii pro nediferencovaný sarkom 2. stupně nejisté resekability, byl levý ušní boltec infiltrován některými maligními buňkami. U pacienta 13, který podstoupil resekci hrudní stěny pro fibrosarkom 3. stupně, byly invadovány části okrajů hrudní stěny.

3.7 Pooperační léčba

Pacienti 1 a 13, kteří měli mikroskopicky invadované resekční okraje, byli léčeni pouze radioterapií. Čtyři pacienti podstoupili pooperační chemoterapii pro pravděpodobně špatné patologické prognostické faktory, tj. velké nediferencované nádory 3. stupně.

3.8 Sledování a recidiva

Doba sledování se pohybovala od 2 do 144 měsíců (průměr 46 měsíců). Sarkom recidivoval u osmi pacientů (44 %) jako lokální recidiva a metastatický rozsev u tří, jako metastatický rozsev pouze u tří a jako lokální recidiva pouze u dvou pacientů (viz tabulka 1). Tři pacienti (16,6 %) podstoupili opakovanou chirurgickou resekci recidivujícího sarkomu: u pacientů 6 a 9 jsme resekovali plicní metastázy a u pacienta 15 předchozí jizvu po torakotomii. Dva pacienti, kteří podstoupili neoadjuvantní chemoterapii pro dříve neresekabilní nádory, žijí bez recidivy onemocnění 20, resp. 58 měsíců po operaci.

3.9 Přežití

Pět pacientů (27,7 %) zemřelo na recidivu sarkomu po průměrné době 17 měsíců (rozmezí 3-48 měsíců). Další čtyři pacienti (22,2 %) zemřeli z příčin nesouvisejících s nádorem. Devět pacientů (50 %) stále žije, šest z nich je bez recidivy onemocnění a tři s recidivou onemocnění, která byla ve dvou případech kompletně resekována. Třetí pacient, u kterého bylo recidivující onemocnění zcela resekováno, zemřel 144 měsíců po prvním zákroku z příčin nesouvisejících s nádorem. Celkový medián doby přežití byl 48 měsíců a aktualizované pětileté přežití 43 %. Byla zjištěna významná korelace mezi stadiem a přežitím: pacienti se sarkomem ve stadiu I měli lepší přežití než pacienti ve stadiu IIb (P≪0,05). Nebylo zjištěno, že by stupeň a průměr nádoru ovlivňovaly přežití. Histologický podtyp, faktor T, postižení lymfatických uzlin a přítomnost mikroskopického postižení resekčních okrajů zahrnovaly příliš málo subjektů na to, aby bylo možné vypočítat statistické trendy. Patologické nálezy a výsledky jsou uvedeny u 18 pacientů v tabulce 1.

4 Diskuse

Primární sarkomy plic jsou vzácné a téměř všechny popisy těchto nádorů v literatuře jsou matoucí, jednak proto, že počet resekovaných pacientů je malý, od 17 v sérii Nascimenta a spolupracovníků po 29 v sérii MacCormacka a Martiniho, kterou uvádějí Burt a Zakowski, a jednak proto, že většina sérií zahrnovala jak resekované, tak nechirurgicky ošetřené nádory . Celkově lze srovnat pět nedávných sérií publikovaných v letech 1982-1999 s touto studií, která je, pokud je nám známo, první zprávou zahrnující pouze chirurgicky léčené pacienty (tabulka 2). Primární sarkomy plic zahrnují širokou heterogenní skupinu nádorů s morfologickou podobností se svými protějšky z měkkých tkání. Předchozí zprávy naznačovaly, že nejčastějšími typy primárních sarkomů plic jsou maligní fibrózní histiocytomy, leiomyosarkomy, fibrosarkomy, hemangiopericytomy a rabdomyosarkomy. Maligní fibrózní histiocytom (MFH) vykazuje směs fibroblastické a histiocytární diferenciace. Leiomyosarkomy vycházejí z hladké svaloviny ve vodivých nebo přechodných dýchacích cestách nebo z krevních cév. Fibrosarkomy pocházejí z fibroblastů a jsou složeny z vřetenitých buněk a kolagenu. Rabdomyosarkomy vznikají z ektopických buněk kosterního svalstva nebo jsou výsledkem chybné diferenciace primitivních mezenchymálních buněk .

.

4.1 Klinický obraz a předoperační diagnostika

Sarkom plic se může vyskytovat ve všech fázích života jako solitární plicní uzlík nebo jako obrovský nádor hrudní dutiny. Je známo, že na rentgenovém snímku hrudníku se jeví jako dobře ohraničená masa v plicích, která má tendenci se lokálně rozšiřovat směrem k hrudní stěně nebo mediastinu. Nicméně v našem souboru byly radiologické nálezy nespecifické a mohly se týkat jakéhokoli typu karcinomu plic . Nádor rostoucí v bronchiálním lumen byl nalezen u sedmi z našich 18 pacientů ve srovnání s 13 z 24 v sérii studované Regnardem a spolupracovníky. Předoperační vzorky tkáně vedoucí ke správné patologické diagnóze jsme získali pouze ve 39 % případů.

4.2 Předoperační chemoterapie a adjuvantní léčba

MacCormack a Martini prokázali, že 29 pacientů v jejich souboru, kteří podstoupili kompletní chirurgickou resekci, přežívalo významně déle než osm pacientů, kteří podstoupili radioterapii, a pět pacientů, kteří nebyli léčeni vůbec . Regnard a spolupracovníci potvrdili, že nejdůležitějším prediktorem přežití byla kompletnost resekce . V této souvislosti poprvé uvádíme případy dvou pacientů s definitivně neresekabilními primárními plicními sarkomy, u nichž předoperační chemoterapie umožnila v obou případech makroskopicky kompletní resekci a v jednom případě mikroskopicky kompletní resekci (obr. 1 a 2). Tito dva pacienti žili a byli bez recidivy onemocnění 20, resp. 58 měsíců po operaci. Nepodařilo se nám najít žádnou další sérii zahrnující pacienty, kteří před resekcí primárního plicního sarkomu podstoupili předoperační chemoterapii. Pouze Wu ve své kazuistice uvedl, že předoperační chemoterapie byla použita u pacienta s vysokým chirurgickým rizikem pro resekabilní hemangiopericytom .

Kritéria, která ospravedlňují pooperační radioterapii nebo chemoterapii, a jejich vliv na přežití zatím nelze určit, protože v sériích uváděných v literatuře byly podány různým podílům pacientů. Obecně, stejně jako v naší sérii, je odůvodňovala neúplná resekce, invadované okraje, postižení lymfatických uzlin a nádory vysokého grade nebo velké nádory.

4.3 Chirurgická léčba

Jelikož radikální resekce s patologickými volnými okraji je, pokud je to možné, nejlepší volbou, zdá se, že segmentektomie nebo klínovité resekce, pokud jsou prováděny u malých periferních nádorů, zvyšují míru recidivy . Proto v případě jedinečného nádoru zůstává zlatým standardem lobektomie nebo v případě nutnosti pneumonektomie. Vzhledem k vysokému procentu velkých nádorů ve většině sérií zahrnovaly resekce rozšířené na hrudní stěnu, bránici, horní dutou žílu nebo ušní boltec šest z 18 pacientů v naší sérii a šest z 19 u Bacha a kolegů , kteří uvádějí použití kardiopulmonálního bypassu u tří pacientů s negativními resekčními okraji u dvou z nich. Primární plicní sarkomy se zřídka šíří do lymfatických uzlin, ale Regnard a spolupracovníci zjistili postižení N2 u dvou z 20 resekovaných pacientů a postižení N1 u tří . To ospravedlňuje systematickou disekci mediastinálních lymfatických uzlin, jaká se provádí u jakéhokoli karcinomu plic, především pro účely stagingu, ale také s kurativním záměrem .

4.4 Patologické výsledky

V naší studii byl MFH nejčastějším histologickým typem buněk diagnostikovaným u nediferencovaného sarkomu, ale u menšího podílu pacientů než v sérii uváděné Bachou a spolupracovníky . Ve všech ostatních sériích, u nichž byly uvedeny patologické výsledky, byl však leiomyosarkom nejčastěji uváděnou formou primárního plicního sarkomu . Lee a spol. uváděli po kompletní chirurgické resekci pro MFH lepší přežití než po resekci pro jiné sarkomy, ale zdá se, že žádné další údaje tuto zprávu nepotvrzují. Je sporné uvést, zda tři sarkomy, které se nacházely jak v hrudní stěně, tak v plicích, by měly být považovány za primární sarkomy plic, nebo za sarkomy hrudní stěny. Ve skutečnosti žádné patologické studie nemohou vyloučit přesný původ těchto sarkomů (maligní fibrózní histiocytom, fibrosarkom a rabdomyosarkom). Ve shodě s Regnardem a spolupracovníky jsme tyto léze, u nichž byla invaze do hrudní stěny ve srovnání s postižením plic minimální, považovali za primární sarkomy plic .

4.5 Prognostické faktory

Jak již bylo uvedeno, kompletní makroskopická resekce je základem každé léčby s kurativním cílem v oblasti primárních plicních sarkomů, ale vliv mikroskopicky invadovaných okrajů na přežití zůstává nejasný, především proto, že je v různých studiích uváděn jen zřídka. V souladu s tím pouze Bacha a spolupracovníci uvádějí, že šest pacientů z 20 mělo pozitivní resekční okraje . Nejčastěji individualizovaným prognostickým faktorem byla velikost nádoru. Velikost větší než 5 cm podle Nascimenta a spol. a větší než 4 cm podle Jansena a spolupracovníků znamenala špatnou prognózu. V sérii zpracované MacCormackem a Martinim a uváděné Burtem a Zakowskim , byl rovněž zaznamenán trend k lepšímu přežití u pacientů s nádory o průměru 5 cm nebo menším. Stejně jako Regnard a Bacha jsme nezjistili, že by velikost nádoru měla prognostický význam, pravděpodobně kvůli malému počtu malých nádorů v těchto třech sériích. Pouze Jansen a spolupracovníci prokázali, že sarkomy stupně 3 měly horší prognózu než sarkomy stupně 1 . Tato studie potvrzuje prognostický význam revidovaného mezinárodního systému stagingu karcinomu plic TNM při aplikaci na primární plicní sarkomy, jak ukázali Regnard a spolupracovníci . Nicméně tento faktor nebyl studován v žádné jiné sérii