Co je heterogenita nádoru?

Nádor každého člověka se vyvíjí a roste svým vlastním způsobem a je jedinečný z hlediska toho, na jaké terapie je citlivý. V Memorial Sloan Kettering a v dalších výzkumných centrech po celém světě se snaží charakterizovat molekulární rozdíly mezi nádory – známé jako heterogenita mezi nádory – a nabídnout individualizovanou léčbu více pacientům. Už to samo o sobě je obrovský úkol.

A přesto podle některých vědců pochopení toho, jak se nádor jednoho člověka liší od nádoru druhého, nemusí stačit. Mezi tyto vědce patří i biolog z Memorial Sloan Kettering Scott W. Lowe, který vede Program biologie a genetiky rakoviny a Centrum pro výzkum rakoviny Geoffreyho Beena. Myslí si, že dalším velkým úkolem ve vědě o rakovině bude stále hlouběji pronikat do genetiky a biologie onemocnění jednotlivých pacientů a zkoumat rozdíly mezi subpopulacemi nádorových buněk.

„Stále více si uvědomujeme problém vnitronádorové heterogenity, tedy skutečnost, že nádorové buňky jednoho člověka se mohou lišit podle toho, kde v těle se nacházejí,“ říká. „Dokonce i v rámci jednoho nádoru od stejného pacienta se mohou nádorové buňky jemně nebo dokonce dramaticky lišit. A tento typ heterogenity může mít velmi důležité důsledky.“

Proč na tom záleží

Jedním z důsledků je, že k charakterizaci nádorů pacientů a vedení jejich léčby bude zapotřebí sofistikovanějších nástrojů. Patologické vyšetření nádorů se často opírá o jehlovou biopsii, což je postup, při kterém se z nádoru odebírají malé vzorky buněk k analýze. Pokud však mají lékaři co do činění s vysoce heterogenním nádorem, malá část buněk v biopsii nemusí být reprezentativní pro celou nádorovou masu – což znamená, že mohou být přehlédnuty důležité rysy onemocnění.

„Potenciálně účinná léčba by mohla být přehlédnuta, protože indikátor pro tento lék nebyl v biopsii nalezen,“ vysvětluje doktor Lowe. „Nebo naopak může být vybrán špatný lék, pokud biopsie odhalí přítomnost indikátoru, který ve skutečnosti není v nádoru tak rozšířený.“

Vnitronádorová heterogenita může také alespoň částečně vysvětlit, proč někteří pacienti, kteří zpočátku dobře reagují na lék proti rakovině, nakonec relabují, často s novými nádory, které již na léčbu nereagují. Čím větší je rozmanitost buněk v nádoru, tím větší je riziko, že se příležitostná buňka dokáže přizpůsobit typu stresu, který lék vyvolává. Pokud se pak tato buňka dále množí a zasévá nový nádorový růst, může potenciálně vytvořit nádor rezistentní vůči lékům.

Mlhavé pole

Pozastavme se na chvíli a zamysleme se nad ohromující složitostí nádorů. Vzhledem k tomu, že rakovina každého člověka je jiná a že onemocnění jednoho člověka může být samo o sobě mikrokosmem podtypů rakoviny, není divu, že mnoho nádorů zůstává i po desetiletích intenzivního výzkumu náročných na zvládnutí.

„To, co se dozvídáme, je v jistém smyslu trochu skličující,“ říká doktor Lowe. „Už dlouho víme, že uvnitř nádorů existují rozdíly, ale hloubka vnitronádorové heterogenity se ukázala až nedávno, kdy byly k dispozici nové technologie, které nám umožňují skutečně zúžit záběr na jednotlivé nádorové buňky a studovat jejich genové změny.“

Přesto zůstává optimistou. „Nyní, když se zvyšuje povědomí o tomto problému a my si vytváříme nástroje a zdroje, abychom mu mohli čelit, bude obrovská příležitost konečně se dostat k některým z nejpalčivějších problémů rakoviny – například pochopit, proč některé léky selhávají a co můžeme udělat, abychom tomu zabránili.“

Nové nápady pro terapii

Ve skutečnosti výzkum v laboratoři doktora Lowea již odhalil nové aspekty vnitronádorové heterogenity, které by potenciálně mohly být podkladem pro léčbu. Mnoho studií tohoto problému se například zaměřovalo na identifikaci genetických rozdílů mezi nádorovými buňkami člověka. V nedávné zprávě v časopise Nature však Dr. Lowe a jeho spolupracovníci ukázali, že heterogenita není vždy genetická.

Při práci na myších modelech T-buněčné akutní lymfoblastické leukémie (ALL), často agresivního typu rakoviny krve, vědci zjistili, že nádorové buňky, dokonce i geneticky identické, se mohou chovat odlišně podle toho, kde v těle se nacházejí. Je to proto, že schopnost buněk růst a přežívat je ovlivněna tkáňovým mikroprostředím – nenádorovými tkáněmi, buňkami a molekulami, které se nacházejí v blízkosti nádoru.

Zjištění by mohla mít vliv na to, jak nádory T-buněčné ALL na různých místech těla reagují na inhibitory PI3-kinázy, což je nová skupina léků, která vstupuje do klinických zkoušek tohoto onemocnění. „Lze si představit, že tyto léky mohou být účinné proti nádorům v některých tělesných lokalitách, ale ne v jiných, v závislosti na rozdílech v místním prostředí,“ poznamenává Dr. Lowe.

Dobrou zprávou je, jak dodává, že řada dalších léků, které jsou v současné době ve vývoji, funguje tak, že se zaměřuje na buňky nebo molekuly v okolí nádoru a zabraňuje těmto faktorům podporovat růst nádoru. Vědci doufají, že v budoucnu bude možné zlikvidovat některé obtížně léčitelné nádory kombinací léků, jako jsou inhibitory PI3-kinázy, které působí na nádorové buňky, s léky, které působí na mikroprostředí nádoru.

Doktor Lowe však zdůrazňuje, že je třeba provést ještě mnoho dalších výzkumů. „O biologii nádorů a jejich mikroprostředí toho stále ještě tolik nevíme,“ říká, „a teprve začínáme chápat klinické důsledky nádorové heterogenity a způsoby, jak se s nimi vypořádat.“

.