Co je receptor ACE2, jak souvisí s koronavirem a proč by mohl být klíčem k léčbě COVID-19? Odborníci vysvětlují

Při hledání léčby COVID-19 zaměřuje mnoho vědců svou pozornost na specifický protein, který viru umožňuje infikovat lidské buňky. Tento protein, nazývaný „receptor“ pro angiotenzin konvertující enzym 2 neboli ACE2, poskytuje koronaviru vstupní bod, do kterého se může zaháknout a infikovat celou řadu lidských buněk. Mohlo by to mít zásadní význam pro léčbu této nemoci?

Jsme vědci s odbornými znalostmi v oblasti farmakologie, molekulární biologie a biochemie se silným odhodláním uplatnit tyto dovednosti při objevování nových způsobů léčby lidských onemocnění. Všichni tři autoři mají zejména zkušenosti se studiem angiotenzinové signalizace v různých chorobných situacích, což je biochemická dráha, která se zdá být v případě COVID-19 ústřední. Zde jsou některé klíčové otázky, které je třeba pochopit, proč je na tento protein kladen takový důraz.

Co je receptor ACE2?

ACE2 je protein na povrchu mnoha typů buněk. Jedná se o enzym, který vytváří malé bílkoviny – rozřezáním větší bílkoviny angiotenzinogenu – které pak dále regulují funkce v buňce.

Virus SARS-CoV-2 se pomocí bílkoviny podobné hrotu na svém povrchu váže na ACE2 – jako klíč zasunutý do zámku – před vstupem a infekcí buněk. ACE2 tedy funguje jako buněčná brána – receptor – pro virus, který způsobuje COVID-19.

Kde v těle se nachází?

ACE2 je přítomen v mnoha typech buněk a tkání včetně plic, srdce, cév, ledvin, jater a gastrointestinálního traktu. Je přítomen v epiteliálních buňkách, které vystýlají některé tkáně a vytvářejí ochranné bariéry.

Výměna kyslíku a oxidu uhličitého mezi plícemi a cévami probíhá přes tuto epitelovou výstelku v plicích. ACE2 je přítomen v epitelu v nose, ústech a plicích. V plicích je ACE2 velmi hojně zastoupen na pneumocytech typu 2, což je důležitý typ buněk přítomných v komorách v plicích zvaných alveoly, kde dochází k absorpci kyslíku a uvolňování odpadního oxidu uhličitého.

Jakou normální roli hraje ACE2 v těle?

ACE2 je důležitým prvkem biochemické dráhy, která má zásadní význam pro regulaci procesů, jako je krevní tlak, hojení ran a zánět, nazývané dráha systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS).

ACE2 pomáhá modulovat četné aktivity proteinu zvaného angiotenzin II (ANG II), který zvyšuje krevní tlak a zánět, zvyšuje poškození cévní výstelky a různé typy poranění tkání. ACE2 přeměňuje ANG II na jiné molekuly, které působí proti účinkům ANG II.

Pro COVID-19 má největší význam to, že ANG II může zvyšovat zánět a odumírání buněk v plicních sklípcích, které jsou rozhodující pro přísun kyslíku do těla; tyto škodlivé účinky ANG II snižuje ACE2.

Když se virus SARS-CoV-2 naváže na ACE2, zabrání ACE2 v plnění jeho normální funkce regulovat signalizaci ANG II. Působení ACE2 je tedy „inhibováno“, čímž se odstraní brzdy signalizace ANG II a více ANG II je k dispozici pro poškození tkání. Toto „snížené brzdění“ pravděpodobně přispívá k poškození, zejména plic a srdce, u pacientů s COVID-19.

Mají všichni stejné množství ACE2 na svých buňkách?

Ne. ACE2 je přítomen u všech lidí, ale jeho množství se může u jednotlivých osob a v různých tkáních a buňkách lišit. Některé důkazy naznačují, že ACE2 může být vyšší u pacientů s hypertenzí, cukrovkou a ischemickou chorobou srdeční. Studie zjistily, že nedostatek ACE2 (u myší) je spojen s vážným poškozením tkání srdce, plic a dalších typů tkání.

Určuje množství receptorů to, zda je někdo více nebo méně nemocný?

To není jasné. Virus SARS-CoV-2 vyžaduje k infikování buněk ACE2, ale přesný vztah mezi hladinou ACE2, virovou infekčností a závažností infekce není dobře znám.

I tak má ACE2 kromě schopnosti vázat virus SARS-CoV-2 ochranné účinky proti poškození tkání tím, že zmírňuje patologické účinky ANG II.

Pokud je množství ACE2 sníženo z důvodu obsazení receptoru virem, mohou být jedinci náchylnější k těžkému onemocnění způsobenému COVID-19. Je to proto, že je k dispozici dostatek ACE2, který usnadňuje vstup viru, ale snížení dostupného ACE2 přispívá k většímu poškození zprostředkovanému ANG II. Zejména snížení ACE2 zvýší náchylnost k zánětu, buněčné smrti a selhání orgánů, zejména srdce a plic.

Které orgány jsou nejvážněji poškozeny SARS-CoV-2?

Plíce jsou primárním místem poškození infekcí SARS-CoV-2, která způsobuje COVID-19.

Které orgány jsou nejvážněji poškozeny SARS-CoV-2? Virus se do plic dostane po vniknutí nosem nebo ústy.

ANG II způsobuje poškození plic. Pokud dojde ke snížení aktivity ACE2 (protože se na něj váže virus), pak ACE2 nemůže rozkládat protein ANG II, což znamená, že je ho v těle více, aby způsobil zánět a poškození.

Virus ovlivňuje i další tkáně, které exprimují ACE2, včetně srdce, kde může dojít k poškození a zánětu (myokarditida). Poškozeny mohou být také ledviny, játra a trávicí trakt. Místem poškození mohou být také krevní cévy.

V nedávné výzkumné práci jsme tvrdili, že klíčovým faktorem, který určuje závažnost poškození u pacientů s COVID-19, je abnormálně vysoká aktivita ANG II.

Co jsou to inhibitory ACE? Jsou možnou léčbou nebo prevencí SARS-CoV-2?“

Angiotenzin konvertující enzym (ACE, také známý jako ACE1) je další protein, který se nachází také v tkáních, jako jsou plíce a srdce, kde je přítomen ACE2. Léky, které inhibují působení ACE1, se nazývají inhibitory ACE. Příkladem těchto léků jsou ramipril, lisinopril a enalapril. Tyto léky blokují působení ACE1, ale ne ACE2. ACE1 řídí produkci ANG II. Ve skutečnosti jsou ACE1 a ACE2 ve vztahu „jin-jang“; ACE1 zvyšuje množství ANG II, zatímco ACE2 snižuje množství ANG II.

Inhibicí ACE1 snižují inhibitory ACE hladinu ANG II a jeho schopnost zvyšovat krevní tlak a poškození tkání. Inhibitory ACE jsou běžně předepisovány pacientům s hypertenzí, srdečním selháním a onemocněním ledvin.

Další běžně předepisovaná skupina léků, blokátory receptorů pro angiotenzin (ARB, např. losartan, valsartan atd.), má podobné účinky jako inhibitory ACE a může být rovněž užitečná při léčbě COVID-19.

Důkazy o ochranném účinku inhibitorů ACE a blokátorů receptorů pro angiotenzin u pacientů s COVID-19 byly prokázány v nedávné práci, jejímž spoluautorem je jeden z nás – Dr. Loomba.

Neexistují žádné důkazy, které by doporučovaly profylaktické užívání těchto léků; nedoporučujeme čtenářům, aby tyto léky užívali v naději, že zabrání vzniku COVID-19. Chceme zdůraznit, že pacienti by měli tyto léky užívat pouze podle pokynů svého lékaře.

Nová klinická studie testuje inhibitor ACE proti SARS-CoV-2

Ve spolupráci s multidisciplinární skupinou výzkumníků se dr. Loomba zahájil multicentrickou (randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou) klinickou studii, která zkoumá účinnost ramiprilu – inhibitoru ACE – ve srovnání s placebem při snižování úmrtnosti, přijetí na jednotku intenzivní péče nebo potřeby mechanické ventilace u pacientů s COVID-19.