Coreg CR

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Karvedilol je racemická směs, ve které je neselektivní blokovací aktivitaβ-adrenoreceptorů přítomna v enantiomeru S(-) a aktivita blokováníα1-adrenergních receptorů je přítomna v obou enantiomerech R(+) a S(-) ve stejné síle. Karvedilol nemá žádnou vlastní sympatomimetickouaktivitu.

Farmakodynamika

Srdeční selhání a dysfunkce levé komory po infarktu myokardu

Základ příznivých účinků karvedilolu u pacientů se srdečním selháním a u pacientů s dysfunkcí levé komorypo akutním infarktu myokardu není znám. Vztah koncentrace a odpovědi na β1-blokádu po podání přípravku COREG CR je ekvivalentní (±20%) s karvediloltem s okamžitým uvolňováním.

Hypertenze

Mechanismus, kterým β-blokáda vyvolává antihypertenzní účinek, nebyl stanoven.

Blokovací aktivitaβ-adrenoreceptorů bylaprokázána ve studiích na zvířatech a lidech, které ukázaly, že karvedilol (1) snižuje srdeční výdej u normálních subjektů; (2) snižuje tachykardii vyvolanou cvičením a/nebo izoproterenolem; a (3) snižuje reflexní ortostatickoutachykardii. Významný účinek blokády β-adrenoreceptorů je obvykle patrnýdo 1 hodiny po podání léku.

Blokádaα1-adrenoreceptorů byla prokázána ve studiích na lidech a zvířatech, které ukázaly, že karvedilol (1)tlumí tlakové účinky fenylefrinu; (2) způsobuje vazodilataci; a(3) snižuje periferní cévní rezistenci. Tyto účinky přispívají ke snížení krevního tlaku a obvykle se projeví do 30 minut po podání léku.

Vzhledem k blokádě α1-receptorů karvedilolem se krevní tlak snižuje více ve stoje než v poloze vleže a mohou se objevit příznaky posturální hypotenze (1,8 %), včetně vzácných případů synkopy. Po perorálním podání, kdy se posturální hypotenze vyskytla, byla přechodná a je neobvyklá, pokud se karvedilol s okamžitým uvolněním podává s jídlem v doporučené počáteční dávce a pečlivě se dodržuje zvyšování dávky.

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo prokázáno, že β1-blokující účinek přípravku COREG CR, měřený pomocí odpovědi srdeční frekvence na submaximální bicyklovou ergometrii, je ekvivalentní účinku pozorovanému u karvedilolu s okamžitým uvolňováním v ustáleném stavu u dospělých osob s esenciální hypertenzí.

U hypertoniků s normální funkcí ledvin snižovaly terapeutické dávky karvedilolu renální vaskulární rezistenci beze změny rychlosti glomerulární filtrace nebo průtoku plazmy ledvinami. Změny ve vylučování sodíku, draslíku, kyseliny močové a fosforu u hypertoniků s normální funkcí ledvin byly po karvedilolu a placebu podobné.

Karvedilol má malý vliv na plazmatické katecholaminy,plazmatický aldosteron nebo hladiny elektrolytů, ale významně snižuje plazmatickou aktivitu reninu, pokud je podáván po dobu nejméně 4 týdnů. Zvyšuje také hladinu atriálního natriuretického peptidu.

Farmakokinetika

Absorpce

Karvedilol se po perorálním podání tablet karvedilolu s okamžitým uvolňováním rychle a ve velké míře absorbuje, přičemž absolutní biologická dostupnost činí přibližně 25-35 % v důsledku významného stupně metabolismu prvního průchodu. COREG CR tobolky s prodlouženým uvolňováním mají přibližně85% biologické dostupnosti karvedilolu v tabletách s okamžitým uvolňováním. U odpovídajících dávek je expozice (AUC, Cmax, koncentrace v korytu) karvedilolu ve formě tobolek COREG CR s prodlouženým uvolňováním ekvivalentní expozici karvedilolu v tabletách s okamžitým uvolňováním, pokud se oba přípravky podávají s jídlem. Absorpce karvedilolu z přípravku COREG CR jepomalejší a delší ve srovnání s karvedilolem v tabletách s okamžitým uvolňováním, přičemž vrcholových koncentrací je dosaženo přibližně 5 hodin po podání.Plazmatické koncentrace karvedilolu se zvyšují úměrně dávce v dávkovacím rozmezí 10 až 80 mg přípravku COREG CR. V rámci subjektu a mezi subjekty je variabilita AUC a Cmax u přípravku COREG CR a karvedilolu s okamžitým uvolňováním podobná.

Vliv potravy: Podávání přípravku COREG CR s jídlem s vysokým obsahem tuku vedlo ke zvýšení (~20 %) AUC a Cmax ve srovnání s přípravkem COREG CR podávaným se standardním jídlem. Snížení AUC (27 %) a Cmax (43 %)bylo pozorováno při podávání přípravku COREG CR nalačno ve srovnání s podáním po standardním jídle. COREG CR by se měl užívat s jídlem.

Ve studii s dospělými subjekty se nezdálo, že by posypání obsahu tobolky COREG CR jablečným pyré mělo významný vliv na celkovou expozici (AUC) ve srovnání s podáním neporušené tobolky po standardním jídle, ale vedlo ke snížení Cmax (18 %).

Distribuce

Karvedilol je z více než 98 % vázán na plazmatické bílkoviny,především na albumin. Vazba na plazmatické bílkoviny je nezávislá nakoncentraci v terapeutickém rozmezí. Karvedilol je zásaditá, lipofilní sloučenina s distribučním objemem v ustáleném stavu přibližně 115 l, což svědčí o značné distribuci do extravaskulárních tkání.

Metabolismus a vylučování

Karvedilol je rozsáhle metabolizován. Po perorálním podání radioaktivně značeného karvedilolu zdravým dobrovolníkům tvořil karvedilolak pouze asi 7 % celkové radioaktivity v plazmě měřené pomocíAUC. Méně než 2 % dávky byla vyloučena v nezměněné podobě močí. Karvedil se metabolizuje především oxidací aromatických kruhů a glukuronidací. Oxidační metabolity jsou dále metabolizovány konjugací viaglukuronidací a sulfatací. Metabolity karvedilolu se vylučujípředevším žlučí do stolice. Demetylací a hydroxylací na fenolovém kruhu vznikají 3 aktivní metabolity s aktivitou blokující β-receptory.

Na základě preklinických studií je 4′-hydroxyfenylový metabolit přibližně13krát účinnější v β-blokádě než karvedilol.

V porovnání s karvedilolem vykazují 3 aktivní metabolityslabou vazodilatační aktivitu. Plazmatické koncentrace aktivních metabolitů jsou přibližně desetinové ve srovnání s karvedilolem a mají podobnou farmakokinetiku jako mateřský přípravek.

Karvedilol podléhá stereoselektivnímu prvopasmetabolismu s plazmatickými hladinami R(+)-karvedilolu přibližně 2 až 3krát vyššími než S(-)-karvedilolu po perorálním podání přípravku COREG CR u zdravých osob. Zjevná clearance je 90 l/h pro R(+)-karvedilol a 213 l/h pro S(-)-karvedilol.

Primární enzymy P450 zodpovědné za metabolismus R(+) i S(-)-karvedilolu v lidských jaterních mikrosomech jsou CYP2D6 aCYP2C9 a v menší míře CYP3A4, 2C19, 1A2 a 2E1. CYP2D6 je považován za hlavní enzym při 4′- a 5′-hydroxylaci karvedilolu s možným příspěvkem 3A4. Předpokládá se, že CYP2C9 má hlavní význam v cestě O-metylace S(-)-karvedilolu.

Karvedilol podléhá vlivu genetického polymorfismu, přičemž špatní metabolizátoři debrisochinu (marker pro cytochromP450 2D6) vykazují 2 až 3krát vyšší plazmatické koncentrace R(+)-karvedilolu ve srovnání s extenzivními metabolisty. Naproti tomu plazmatické hladiny S(-)-karvedilolu jsou u špatnýchmetabolizátorů zvýšeny pouze o 20 až 25 %, což naznačuje, že tento enantiomer je metabolizován v menší mířecytochromem P450 2D6 než R(+)-karvedilol. Nezdá se, že by se farmakokinetika karvedilolu lišila u špatných metabolizátorů S-mefenytoinu (pacienti s deficitem cytochromu P450 2C19).

Specifické populace

Srdeční selhání

Po podání karvediloltablet s okamžitým uvolňováním se plazmatické koncentrace karvedilolu a jeho enantiomerů v ustáleném stavu úměrně zvyšovaly v rozsahu dávek u osob se srdečním selháním.V porovnání se zdravými osobami měly osoby se srdečním selháním zvýšené průměrné hodnotyAUC a Cmax pro karvedilol a jeho enantiomery, přičemž u 6 osob se srdečním selháním třídy NYHA IV byly pozorovány až o 50 % až 100 % vyšší hodnoty. Průměrný terminální eliminační poločas karvedilolu byl podobný poločasu pozorovanému u zdravých subjektů.

Při odpovídajících dávkách byla farmakokinetika karvedilolu v ustáleném stavu (AUC, Cmax,trough koncentrace) pozorovaná po podání přípravku COREG CR subjektům s chronickým srdečním selháním (mírným, středně těžkým a těžkým) podobná farmakokinetice pozorované po podání tablet karvedilolu s okamžitým uvolňováním.

Hypertenze

Pro odpovídající dávkové hladiny , farmakokinetika (AUC, Cmax a koncentrace v korytu) pozorovaná při podávání přípravku COREG CR byla ekvivalentní (±20%)s farmakokinetikou pozorovanou u karvedilolu v tabletách s okamžitým uvolňováním po opakovaném podání u subjektů s esenciální hypertenzí.

Geriatři

Plazmatické hladiny karvedilolu jsou po podání karvedilolu s okamžitým uvolňováním u starších osob v průměru asi o 50 % vyšší než u mladých osob.

Postižení jater

Nebyly provedeny žádné studie s přípravkem COREG CR u osob s postižením jater. Ve srovnání se zdravými subjekty vykazují subjekty s těžkou poruchou funkce jater (cirhóza) 4 až 7násobné zvýšení hladin karvedilolu. Karvedilol je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Porucha funkce ledvin

Nebyly provedeny žádné studie s přípravkem COREG CR u subjektů s poruchou funkce ledvin. Přestože je karvedilol metabolizován především játry, bylo hlášeno zvýšení plazmatických koncentrací karvedilolu u pacientů s poruchou funkce ledvin po podání dávky karvedilolu s okamžitým uvolněním. Na základě průměrných údajů AUC byly u hypertoniků se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin pozorovány přibližně o 40 % až 50 % vyšší plazmatické koncentrace karvedilolu ve srovnání s kontrolní skupinou hypertoniků s normální funkcí ledvin. Rozmezí hodnot AUC však bylo u obou skupin podobné. Změny průměrných maximálních plazmatických hladin byly méně výrazné, přibližně o 12 % až 26 % vyšší u subjektů s poruchou funkce ledvin.

V souladu s vysokým stupněm vazby na plazmatické bílkoviny se nezdá, že by se karvedilol hemodialýzou významně vylučoval.

Lékové interakce

Protože karvedilol podléhá značnému oxidačnímu metabolismu, může být metabolismus a farmakokinetika karvedilolu ovlivněna indukcí nebo inhibicí enzymů cytochromu P450.

Následující studie lékových interakcí byly provedeny s tabletami karvedilolu se střednědobým uvolňováním.

Amiodaron

Ve farmakokinetické studii provedené na 106 japonských subjektech se srdečním selháním vedlo současné podávání malých zátěžových a udržovacích dávek amiodaronu s karvedilolem k nejméně dvojnásobnému zvýšení koncentrací S(-)-karvedilolu v ustáleném stavu.

Cimetidin

Ve farmakokinetické studii provedené na 10 zdravých mužských subjektech zvýšil cimetidin (1 000 mg denně) AUC karvedilolu v ustáleném stavu o 30 % bez změny Cmax .

Digoxin

Po současném podávání karvedilolu (25 mgjednou denně) a digoxinu (0,25 mg jednou denně) po dobu 14 dnů se u 12 subjektů s hypertenzí zvýšila AUC digoxinu v ustáleném stavu o 14 % a koncentrace digoxinu v hrubé fázi o 16 % .

Glyburid

U 12 zdravých subjektů nevedlo kombinované podáváníkarvedilolu (25 mg jednou denně) a jedné dávky glyburidu ke klinicky relevantní farmakokinetické interakci ani u jedné ze sloučenin.

Hydrochlorothiazid

Jednorázová perorální dávka karvedilolu 25 mg neměla vliv na farmakokinetiku jednorázové perorální dávky hydrochlorothiazidu 25 mg u 12 subjektů s hypertenzí. Stejně tak hydrochlorothiazid neměl žádný vliv nafarmakokinetiku karvedilolu.

Rifampin

Ve farmakokinetické studii provedené na 8 zdravých mužských subjektech rifampin (600 mg denně po dobu 12 dnů) snížil AUC a Cmaxkarvedilolu přibližně o 70 % .

Torsemid

Ve studii provedené na 12 zdravých subjektech nevedlo kombinované perorálnípodávání karvedilolu 25 mg jednou denně a torsemidu 5 mg jednou denně po dobu5 dnů k žádným významným rozdílům v jejich farmakokineticeve srovnání s podáváním obou léčivých látek samostatně.

Warfarin

Karvedilol (12,5 mg dvakrát denně) neměl vlivna poměry protrombinového času v ustáleném stavu a nezměnilfarmakokinetiku R(+)- a S(-)-warfarinu po současnémpodávání s warfarinem u 9 zdravých dobrovolníků.

Klinické studie

Podpora použití přípravku COREG CR tobolky s prodlouženým uvolňovánímpro léčbu mírného až těžkého srdečního selhání a pro pacienty s dysfunkcí levé komory po infarktu myokardu je založena na rovnocennosti farmakokinetických a farmakodynamických (β1-blokáda)parametrů mezi přípravkem COREG CR a karvedilolem s okamžitým uvolňováním .

Níže jsou uvedeny klinické studie provedené s karvedilolem s okamžitým uvolňováním u srdečního selhání a dysfunkce levé komory po infarktu myokardu.

Srdeční selhání

V placebem kontrolovaných a aktivně kontrolovaných studiích karvedilolu s okamžitým uvolňováním bylo hodnoceno celkem 6 975 subjektů s mírným až závažným srdečním selháním.

Mírné až středně těžké srdeční selhání

Karvedilol byl studován v 5 multicentrických,placebem kontrolovaných studiích a v 1 aktivně kontrolované studii (studie COMET)zahrnující subjekty s mírným až středně těžkým srdečním selháním.

Čtyř amerických multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií se zúčastnilo 1 094 subjektů (696 randomizovaných ke karvedilolu) se srdečním selháním třídy NYHAII-III a ejekční frakcí menší nebo rovnou 0,35. V těchto studiích bylo randomizováno 1 094 subjektů. Převážná většina z nich užívala při vstupu do studie digitalis, diuretika a inhibitor ACE. subjekty byly do studií zařazeny na základě schopnosti cvičit. Do australsko-novozélandské dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie bylo zařazeno 415 subjektů (polovina z nich byla randomizována ke karvedilolu s okamžitým uvolňováním) s méně závažným srdečním selháním. Všechny protokoly vyloučily subjekty, u nichž se očekávalo, že během 7,5 až 15 měsíců dvojitě zaslepeného sledování podstoupí kardiaktransplantaci. Všechny randomizované subjekty tolerovaly dvoutýdenní léčbu karvedilolem s okamžitým uvolňováním v dávce 6,25 mgdvakrát denně.

V každé studii byl stanoven primární koncový bod, a to buď progrese srdečního selhání (1 americká studie), nebo tolerance cvičení (2 americké studiesplňující registrační cíle a australsko-novozélandská studie). V těchto studiích bylo specifikováno mnoho sekundárních koncových bodů, včetně klasifikace NYHA, celkového hodnocení pacientů a lékařů a kardiovaskulární hospitalizace.Další analýzy, které nebyly prospektivně plánovány, zahrnovaly součet úmrtí a celkového počtu kardiovaskulárních hospitalizací. V situacích, kdy primární koncové body studie neprokazují významný přínos léčby, je přiřazení hodnot významnosti k ostatním výsledkům složité a tyto hodnoty je třeba interpretovat opatrně.

Výsledky amerických a australsko-novozélandských studií byly následující:

Pomalá progrese srdečního selhání: Jedna americkámulticentrická studie (366 subjektů) měla jako primární koncový bod součetkardiovaskulární mortality, kardiovaskulární hospitalizace a trvalého zvýšení medikace srdečního selhání. Progrese srdečního selhání se snížila,během průměrné doby sledování 7 měsíců, o 48 % (P = 0,008).

V australsko-novozélandské studii došlo ke snížení úmrtí a celkového počtu hospitalizací o přibližně 25 % během 18 až 24 měsíců. Ve 3 největších amerických studiích došlo ke snížení úmrtí a celkového počtu hospitalizací o 19 %, 39 % a 49 %, nominálně statisticky významně v posledních 2 studiích. Výsledky australsko-novozélandské studie byly statisticky hraniční.

Funkční opatření: Žádná z multicentrických studií neměla klasifikaci NYHA jako primární koncový bod, ale všechny tyto studie ji měly jako sekundární koncový bod. Ve všech studiích byl zaznamenán přinejmenším trend ke zlepšení třídyNYHA. Tolerance cvičení byla primárním koncovým bodem ve 3 studiích; v žádné z nich nebyl zjištěn statisticky významný účinek.

Subjektivní měření: Kvalita života související se zdravím, měřená pomocí standardního dotazníku (primární koncový bod v 1 studii), nebyla karvedilolem ovlivněna. Celkové hodnocení pacientů a zkoušejících však ve většině studií prokázalo významné zlepšení.

Mortalita: Smrt nebyla předem specifikovaným koncovým bodem v žádné studii, ale byla analyzována ve všech studiích. Celkově byla v těchto 4 amerických studiích mortalita snížena, nominálně významně ve 2 studiích.

Studie COMET

V této dvojitě zaslepené studii bylo 3 029 subjektů se srdečním selháním třídy NYHA II-IV (ejekční frakce levé komory menší nebo rovna 35 %) randomizováno k podávání karvedilolu (cílová dávka: 25 mgdvakrát denně) nebo metoprolol tartrátu s okamžitým uvolňováním (cílová dávka: 50 mg dvakrát denně). Průměrný věk subjektů byl přibližně 62 let, 80 % tvořili muži a průměrná ejekční frakce levé komory byla na počátku 26 %.Přibližně 96 % subjektů mělo srdeční selhání třídy NYHA II nebo III.Současná léčba zahrnovala diuretika (99 %), inhibitory ACE (91 %), digitalis (59 %), antagonisty aldosteronu (11 %) a „statiny“ snižující hladinu lipidů (21 %).Průměrná doba sledování byla 4,8 roku. Průměrná dávka karvedilolu byla42 mg denně.

Studie měla 2 primární koncové body: úmrtí ze všech příčina složený bod úmrtí plus hospitalizace z jakéhokoli důvodu. Výsledky studieCOMET jsou uvedeny v tabulce 5 níže. Úmrtnost ze všech příčin měla největšístatistickou váhu a byla hlavním určujícím faktorem velikosti studie. Mortalita ze všech příčin činila 34 % u subjektů léčených karvedilolem a 40 % ve skupině s metoprololem s okamžitým uvolňováním (P = 0,0017; poměr rizik = 0,83, 95% CI:0,74 až 0,93). Účinek na mortalitu byl způsoben především sníženímkardiovaskulárních úmrtí. Rozdíl mezi oběma skupinami s ohledem nakombinovaný koncový bod nebyl významný (P = 0,122). Odhadované průměrné přežitíbylo 8,0 let u karvedilolu a 6,6 let u metoprololu s okamžitým uvolňováním.

Tabulka 5: Výsledky studie COMET

Není známo, zda tato formulace metoprololu v jakékoli dávce nebo tato nízká dávka metoprololu v jakékoli formulaci má nějaký vliv napřežití nebo hospitalizaci u pacientů se srdečním selháním. Tato studie tedyprodlužuje dobu, po kterou se karvedilol projevuje přínosem na přežití u srdečního selhání, ale není důkazem, že karvedilol zlepšuje výsledky oproti formulaci metoprololu (TOPROL-XL®) s přínosem u srdečního selhání.

Těžké srdeční selhání (COPERNICUS)

V dvojitě zaslepené studii bylo 2 289 subjektů se srdečním selháním v klidu nebo při minimální námaze a ejekční frakcí levé komory nižší než 25 % (průměr 20 %), navzdory digitalisu (66 %), diuretikům (99 %) a ACEinhibitorům (89 %), randomizováno na placebo nebo karvedilol. Karvedilol byl podáván od počáteční dávky 3,125 mg dvakrát denně do maximální tolerovanédávky nebo do 25 mg dvakrát denně po dobu minimálně 6 týdnů. Většina subjektůdosáhla cílové dávky 25 mg. Studie probíhala ve východní a západní Evropě, Spojených státech, Izraeli a Kanadě. Během titračního období odstoupil podobný počet subjektů v každé skupině (přibližně 100).

Primárním koncovým bodem studie byla úmrtnost ze všech příčin, ale zkoumána byla také úmrtnost specifická pro jednotlivé příčiny a riziko úmrtí nebo hospitalizace (celkové, kardiovaskulární nebo srdeční selhání ). Rozvíjející se údaje ze studie byly sledoványvýborem pro sledování údajů a analýzy úmrtnosti byly upraveny podle těchto vícenásobných pohledů. Studie byla ukončena po mediánu sledování 10 měsíců z důvodu pozorovaného35% snížení úmrtnosti (z 19,7 % na pacienta-rok u placeba na 12,8 % u karvedilolu,poměr rizika 0,65, 95% CI: 0,52 až 0,81, P = 0,0014, upraveno) (viz obrázek 1).výsledky studie COPERNICUS jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: Výsledky studie COPERNICUS u subjektů se závažným srdečním selháním

Obrázek 1: Analýza přežití pro studii COPERNICUS(Intent-to-Treat)

Účinek na úmrtnost byl především výsledkem snížení míry náhlých úmrtí u subjektů bez zhoršení srdečního selhání.

Globální hodnocení pacientů, v němž byly subjekty léčené karvedilolem srovnávány s placebem, bylo založeno na předem specifikovaném, periodickém sebehodnocení pacientů ohledně toho, zda klinický stav po léčbě vykazoval zlepšení, zhoršení nebo žádnou změnu ve srovnání s výchozím stavem. Subjekty léčené karvedilolem vykazovaly ve studii COPERNICUS významné zlepšení v celkovém hodnoceníve srovnání se subjekty léčenými placebem.

Protokol rovněž stanovil, že budou hodnoceny hospitalizace. Méně subjektů užívajících karvedilol s okamžitým uvolňováním než subjektů užívajících placebo bylo hospitalizováno z jakéhokoli důvodu (372 versus 432, P = 0,0029), z kardiovaskulárních důvodů (246 versus 314, P = 0,0003) nebo pro zhoršení srdečního selhání (198 versus 268, P = 0,0001).

Karvedilol s okamžitým uvolňováním měl konzistentní a příznivý účinek na mortalitu ze všech příčin i na kombinované koncové body mortality ze všech příčin plus hospitalizace (celková, KV nebo pro srdeční selhání) v celkové populaci studie a ve všech zkoumaných podskupinách, včetně mužů a žen, starších a nestarších osob, černochů a nečernochů a diabetiků a nediabetiků (viz obrázek 2).

Obrázek 2: Účinky na mortalitu u podskupin ve studiiCOPERNICUS

Ačkoli klinické studie používaly dávkování dvakrát denně,klinické farmakologické a farmakokinetické údaje poskytují rozumný základ prozávěr, že dávkování přípravku COREG CR jednou denně by mělo být při léčbě srdečního selhání adekvátní.

Dysfunkce levé komory po infarktu myokardu

CAPRICORN byla dvojitě zaslepená studie porovnávající karvedilols placebem u 1 959 subjektů s nedávným infarktem myokardu (do 21dnů) a ejekční frakcí levé komory menší nebo rovnou 40%, s(47%) nebo bez příznaků srdečního selhání. Subjekty, kterým byl podáván karvedilol, dostávaly6,25 mg dvakrát denně, titrované podle tolerance na 25 mg dvakrát denně. Subjekty musely mít systolický krevní tlak vyšší než 90 mm Hg, srdeční frekvenci vsedě vyšší než 60 tepů za minutu a žádnou kontraindikaci k užívání β-blokátorů. Léčba indexového infarktu zahrnovala aspirin (85 %), intravenózní nebo perorálníβ-blokátory (37 %), nitráty (73 %), heparin (64 %), trombolytika (40 %) aakutní angioplastiku (12 %). Základní léčba zahrnovala inhibitory ACE nebo blokátory receptorů pro angiotenzin (97 %), antikoagulancia (20 %), látky snižující hladinu lipidů (23 %) a diuretika (34 %). Základní charakteristiky populace zahrnovaly průměrný věk 63 let, 74 % mužů, 95 % bělochů, průměrný krevní tlak 121/74 mm Hg, 22 % diabetiků a 54 % pacientů s hypertenzí v anamnéze. Průměrné dávkováníkarvedilolu bylo 20 mg dvakrát denně; průměrná doba sledování byla 15měsíců.

Úmrtnost ze všech příčin byla 15 % ve skupině s placebem a 12 % ve skupině s karvedilolem, což znamená 23% snížení rizika u osob léčenýchkarvedilolem (95% CI: 2 % až 40 %, P = 0,03), jak ukazuje obrázek 3. Vliv na mortalitu v různých podskupinách je znázorněn na obrázku 4. Téměř všechna úmrtí byla kardiovaskulární (jejich počet byl karvedilolem snížen o 25 %) a většina těchto úmrtí byla náhlá nebo souvisela se selháním pumpy (oba typy úmrtí byly karvedilolem sníženy). Další koncový bod studie, celková úmrtnost a hospitalizace ze všech příčin, nevykázal významné zlepšení.

Ve skupině léčené karvedilolem bylo rovněž pozorováno významné 40% snížení fatálního nebo nefatálního infarktu myokardu(95% CI: 11% až 60%, P = 0,01). Podobné snížení rizika infarktu myokardu bylo pozorováno také v metaanalýze placebem kontrolovaných studií karvedilolu u srdečního selhání.

Obrázek 3: Analýza přežití pro CAPRICORN(Intent-to-Treat)

Obrázek 4: Analýza přežití: Účinky na mortalitu u podskupin vCAPRICORN

Ačkoli klinické studie používaly dávkování dvakrát denně,klinické farmakologické a farmakokinetické údaje poskytují rozumný základ prozávěr, že dávkování COREG CR jednou denně by mělo být adekvátní při léčbě dysfunkce levé komory po infarktu myokardu.

Hypertenze

Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná, 8týdenní studie hodnotila účinky přípravku COREG CR 20 mg, 40 mg a 80 mg jednou denně na snížení krevního tlaku u 338 osob s esenciální hypertenzí (sedacídiastolický krevní tlak vyšší nebo roven 90 a nižší nebo roven 109 mm Hg). Z 337 hodnotitelných subjektů dokončilo studii celkem 273 subjektů (81 %). Z 64 (19 %) subjektů odstoupilo ze studie 10 (3 %) z důvodu nežádoucích účinků, 10 (3 %) z důvodu nedostatečné účinnosti; zbývajících44 (13 %) odstoupilo z jiných důvodů. Průměrný věk subjektů byl přibližně 53 let, 66 % tvořili muži a průměrný systolický krevní tlak vsedě (SBP) a DBP na počátku studie byl 150 mm Hg, resp. 99 mm Hg.Titrace dávky probíhala ve dvoutýdenních intervalech.

Statisticky významné snížení krevního tlaku měřeného pomocí 24hodinového ambulantního monitorování krevního tlaku (ABPM) bylo pozorováno u každé dávky přípravku COREG CR ve srovnání s placebem. Průměrné změny průměrného SBP/DBP oproti výchozí hodnotě odečtené od placeba byly -6,1/-4,0 mm Hg, -9,4/-7,6 mm Hg a -11,8/-9,2 mm Hg u přípravků COREG CR 20 mg, 40 mg a 80 mg.Placebem odečtené průměrné změny oproti výchozí hodnotě v průměrné hodnotě SBP/DBP v korytu (průměr hodin20 až 24) byly -3,3/-2,8 mm Hg, -4,9/-5,2 mm Hg a -8,4/-7,4 mm Hg pro přípravek COREG CR 20 mg, 40 mg a 80 mg. Poměr korigovaný placebem k vrcholu (3 až 7 h) byl přibližně 0,6 u přípravku COREG CR 80 mg. V této studii prokázalo hodnocení 24hodinového monitorování ABPM statisticky významné snížení krevního tlaku u přípravku COREG CR po celou dobu dávkování (obrázek 5).

Obrázek 5: Změny oproti výchozí hodnotě systolického krevního tlaku a diastolického krevního tlaku měřeného pomocí 24hodinového ABPM

Karvedilol se střednědobým uvolňováním byl studován ve 2 placebem kontrolovaných studiích, které využívaly dávkování dvakrát denně, při celkových denních dávkách 12.5 až 50 mg.V těchto a dalších studiích počáteční dávka nepřesáhla 12,5 mg. Při dávce 50 mgdenně snižoval přípravek COREG krevní tlak vsedě (12 hodin) přibližně o 9/5,5 mm Hg; při dávce 25 mg denně byl účinek přibližně 7,5/3,5 mm Hg. Srovnání krevního tlaku od koryta k vrcholu ukázalo, že poměr krevního tlaku od koryta k vrcholu je přibližně 65 %. Srdeční frekvence klesla při dávce 50 mgdenně přibližně o 7,5 úderů za minutu. Obecně platí, že stejně jako u jiných β-blokátorů byla odezva menší u černochů než u nečernochů. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v odezvě v závislosti na věku nebo pohlaví. Odpověď na krevní tlak související s dávkou byla doprovázena zvýšením nežádoucích účinků souvisejícím s dávkou .

Hypertenze s diabetes mellitus 2. typu

V dvojitě zaslepené studii (GEMINI) byl karvedilol přidaný k inhibitoruACE nebo blokátoru receptorů pro angiotenzin hodnocen u populace s mírnou až středně těžkou hypertenzí a dobře kontrolovaným diabetes mellitus 2. typu. Průměrná hodnota HbA1c na počátku studie byla 7,2 %. Přípravek COREG byl titrován na průměrnou dávku 17,5 mg dvakrát denně a udržován po dobu 5 měsíců. Na základě měření HbA1c neměl přípravek COREG žádný nepříznivý vliv na kontrolu glykémie (průměrná změna oproti výchozí hodnotě 0,02 %, 95% CI: -0,06 až 0,10, P = NS) .

.