Druhy rodu Aspergillus

PŘEHLED: Co musí vědět každý lékař

Druhy rodu Aspergillus patří do rodu, který zahrnuje několik stovek druhů s lékařským, environmentálním a komerčním významem. Nejčastějším původcem lidských infekcí je A. fumigatus. Tento druh, který byl kdysi na základě morfologické typizace považován za jeden druh, nedávno na základě genetické analýzy a profilování toxinů zjistil, že obsahuje mnoho různých druhů („polyfázová taxonomie“). Různé druhy rodu Aspergillus se mohou lišit, pokud jde o produkci toxinů a metabolitů, teplotu růstu a další parametry, které určují patogenitu.

Jaká je nejlepší léčba?

• Léčba invazivní aspergilózy, ať už se týká plic, vedlejších nosních dutin a/nebo diseminace do jiných míst, vyžaduje použití polyenového preparátu (amfotericinu B) nebo široce působícího azolového antimykotika. „Nejlepší“ léčbou navrhovanou v posledních konsenzuálních skupinách je vorikonazol. Mezi alternativy patří lipidové preparáty amfotericinu B a echinokandiny. Ty nebyly studovány pro primární léčbu, ale mohou mít význam jako sekundární léčba a případně v kombinovaných režimech.

• Nadšení pro kombinovanou léčbu vorikonazolem a echinokandinem vyvolala nedávná randomizovaná studie, která prokázala trend k lepšímu přežití u pacientů, kteří dostávali vorikonazol a anidulafungin ve srovnání se samotným vorikonazolem.

• Existují druhy rodu Aspergillus, které se vrozeně liší v citlivosti na různá antimykotika. Aspergillus terreus má tendenci k relativní rezistenci k amfotericinu B a výsledky infekce jsou špatné. Aspergillus ustus má tendenci mít relativně nižší citlivost k více různým antimykotikům a u tohoto organismu by mělo být provedeno vyšetření citlivosti. Některé nověji rozpoznané druhy ze skupiny A. fumigatus, jako je A. lentulus, vykazují variabilně relativně nízkou citlivost k více antimykotikům. U infekce tímto druhem by mělo být provedeno vyšetření citlivosti, zejména u pacienta s komplikovanou infekcí.

• U izolátů A. fumigatus byla zaznamenána rezistence k azolům; ta souvisí s mutacemi v cílovém enzymu Cyp51. Ačkoli testování citlivosti zatím není standardní praxí, může se stát, že v budoucnu, až bude rozsah rezistence k azolům dobře definován, bude hrát určitou roli.

Jak se pacienti touto infekcí nakazí?

• Epidemiologie

  Tyto organismy jsou všudypřítomné v prostředí a získávají se nejčastěji vdechováním konidií (spor) přenášených vzduchem.

  Ačkoli je obtížné přesně určit, odkud tato infekce pochází, studie ukázaly, že v určitých geografických oblastech je v určitých ročních obdobích vyšší počet spor přenášených vzduchem; zdá se, že existují určité geografické a povětrnostní proměnné, které ovlivňují míru infekce.

  Studie provedené v 90. letech 20. století zdůraznily nárůst výskytu infekce v mnoha rizikových populacích, zejména u příjemců alogenní transplantace kmenových buněk. Novější multicentrické studie sledování ukázaly poměrně velkou variabilitu mezi jednotlivými centry. Není jasné, nakolik tato variabilita souvisí se skutečným rozdílem v epidemiologii versus diagnostickým zkreslením, protože agresivita diagnostických metod, jako je bronchoskopie, versus empirická antimykotická léčba, se liší.

  V období výstavby nemocnice dochází k prudkému nárůstu výskytu infekcí; protože však u většiny lidí se infekce objeví později po imunosupresi, není jasné, nakolik je tato infekce skutečně získaná v nemocnici. Přesto je dobré si uvědomit možnou nozokomiální expozici v období výstavby a zavést monitorování prostředí a bariérová opatření.

  Přínos masek není v randomizovaných studiích dobře prokázán; jedna malá studie neprokázala žádný zjevný účinek na snížení míry infekce.

  Profylaxe u vysoce rizikových příjemců transplantovaných kmenových buněk a u osob s leukémií (nebo myelodysplastickým syndromem) byla hodnocena léčiva působící proti plísním, zejména posakonazol, itrakonazol a vorikonazol. Zdá se, že jsou účinné při snižování výskytu invazivní aspergilózy, ačkoli výsledky studií se liší kvůli rozdílům v zařazených pacientech a měřených koncových bodech účinnosti. Posakonazol byl schválen k profylaxi na základě výsledků dvou multicentrických randomizovaných studií.

Jaké faktory hostitele chrání před touto infekcí?

• Historicky se za osoby s nejvyšším rizikem invazivní aspergilózy považovali pacienti s neutropenií nebo dlouhodobou dysfunkcí neutrofilů v důsledku působení látek, jako jsou kortikosteroidy. V poslední době se oceňuje, že existuje více úrovní imunitních reakcí důležitých pro diktování rizika infekce, od ochranného mechanismu (mechanismů) dýchacích cest až po buněčnou obranu.

• Zdá se, že lidé jsou od přírody „nastaveni“ různě, aby měli různé riziko infekce na základě polymorfismů v genech vrozené imunity. Příklady zahrnují Toll-like receptor (TLR) 4, TLR1 a dektin 1.

• Klinické a histopatologické nálezy se liší na základě imunitní odpovědi hostitele. U těžce neutropenických pacientů mohou tyto organismy vykazovat angioinvazi s lokálním plicním krvácením a možným šířením do mimoplicních orgánů. U neutropenického hostitele je typičtějším nálezem silnější zánětlivá odpověď charakterizovaná monocytárními buňkami a méně silnou houbovou zátěží.

Jaké jsou klinické projevy infekce tímto organismem?

• Onemocnění způsobená druhem Aspergillus sahají od primárně alergických projevů (fungální sinusitida, alergická bronchopulmonální aspergilóza ) až po invazivnější sinusové a/nebo plicní infekce se sklonem k hematogennímu šíření.

• Léčba těchto různých syndromů se liší jak s ohledem na antimykotika, tak na užitečnost protizánětlivých látek. ABPA a alergická onemocnění zde nejsou diskutována.

Jak mám rozpoznat organismus?

• V literatuře je mnoho napsáno o „klasickém“ radiografickém vzhledu plicní aspergilózy, který je obvykle popisován jako nodulární infiltráty se znakem svatozáře nebo bez něj a následnou kavitací. Ve skutečnosti se jedná o vzhled, který byl popsán u neutropenických pacientů; u jiných pacientů, kteří získají infekci, se může vyskytnout fokální nebo multifokální konsolidace, která může mít nodulární vzhled nebo být méně charakteristická.

• Kultivace bronchoalveolární laváže (BAL) je nejspolehlivějším (a obvykle bezpečným) mechanismem pro stanovení diagnózy. Novější studie ukázaly, že detekce galaktomananového antigenu v BAL přispívá k diagnostické výtěžnosti a zvyšuje citlivost laváže.

• Biopsie se stále provádí, a to buď transbronchiální cestou, nebo otevřeným chirurgickým zákrokem; citlivost detekce organismu je však různá. V podstatě má význam pozitivní nález, ale negativní nález nemůže vyloučit postižení druhem Aspergillus.

• Kultivační techniky mají pouze přibližně 50% citlivost, takže negativní kultivace nevylučuje infekci bez ohledu na to, jaká konkrétní tkáň je odebrána.

• Přídatné diagnostické testy, které jsou k dispozici k použití, zahrnují detekci houbových antigenů, konkrétně těch, které charakterizují buněčnou stěnu. Nejpoužívanější test detekuje galaktomannan a aplikuje se buď na sérum, nebo na BAL. Test je užitečný u různých vysoce rizikových pacientů, a to jak aplikovaný jako doplněk k diagnóze u osob s klinickým nálezem onemocnění, tak při použití jako screeningový test k odhalení časné infekce.

• Další diagnostické testy hodnocené v různých centrech detekují beta-D-glukan, který není specifický pro druh Aspergillus, a testy, které detekují nukleové kyseliny pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR). Při podezření na diagnózu je vhodné použít některý z doplňkových diagnostických testů, protože citlivost kultivace je velmi nízká.

Jak tento organismus způsobuje onemocnění?

• Existuje více různých mikrobiálních faktorů produkovaných druhem Aspergillus, které mu umožňují způsobit onemocnění u imunosuprimovaných osob. Nejlépe jsou prozkoumány u A. fumigatus, který způsobuje většinu onemocnění (>90 % ve většině center). Tento organismus vylučuje četné toxiny a metabolity, které ho chrání před obranou hostitele, a má specifické složky buněčné stěny, které mohou sloužit i k podpoře přežití v hostiteli. Ty zde pro stručnost neuvádíme.

JAKÉ JSOU DŮKAZY pro konkrétní management a doporučení léčby?“

Balajee, SA, Marr, KA. „Fenotypová a genotypová identifikace lidských patogenních aspergilií“. Future Microbiol. vol. 1. 2006. str. 435-45.

Camps, SM, Rijs, AJ, Klaassen, CH. „Molecular epidemiology of isolates harboring the TR34/L98H azole resistance mechanism“. J Clin Microbiol. vol. 50. 2012. pp. 2674-80.

Cornely, OA, Maertens, J, Bresnik, M. „Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad trial)“. Clin Infect Dis. vol. 44. 2007. s. 1289-97.

Cornely, OA, Maertens, J, Winston, DJ. „Posakonazol vs flukonazol nebo itrakonazol profylaxe u pacientů s neutropenií“. N Eng J Med. vol. 356. 2007. str. 348-59.

D’Haese, J, Theunissen, K, Vermeulen, E. „Detection of galactomannan in bronchoalveolar lavage fluid samples of patients at risk for invasive pulmonary aspergillosis: analytical and clinical validity“. J Clin Microbiol. vol. 50. 2012. s. 1258-63.

Herbrecht, R, Denning, DW, Patterson, TF. „Vorikonazol versus amfotericin B pro primární léčbu invazivní aspergilózy“. N Eng J Med. vol. 347. 2002. str. 408-15.

Marr, KA, Patterson, T, Denning, D. „Aspergillosis. Patogeneze, klinické projevy a terapie“. Infect Dis Clin North Amer. vol. 16. 2002. s. 875-94.

Marr, KA, Schlamm, H, Rottinghaus, ST. „Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie kombinované antimykotické léčby vorikonazolem a anidulafunginem versus monoterapie vorikonazolem při primární léčbě invazivní aspergilózy“. ECCMID. 2012.

Maschmeyer, G, Neuburger, S, Fritz, L. „A prospective, randomized study on the use of well-fitting masks for prevention of invasive aspergillosis in high-risk patients“ (Prospektivní randomizovaná studie o používání dobře padnoucích masek pro prevenci invazivní aspergilózy u vysoce rizikových pacientů). Ann Oncol. vol. 20. 2009. s. 1560-4.

Ok, M, Einsele, H, Loeffler, J. „Genetic susceptibility to Aspergillus fumigatus infections“. Int J Med Microbiol. vol. 301. 2011. pp. 445-52.

Panackal, AA, Li, H, Kontoyiannis, DP, Mori, M, Perego, CA, Boeckh, M, Marr, KA. „Geoklimatické vlivy na invazivní aspergilózu po transplantaci krvetvorných kmenových buněk“. Clin Infect Dis. vol. 50. 2010. s. 1588-97.

Segal, BH. „Aspergillosis“. N Eng J Med. vol. 360. 2009. s. 1870-84.

Ullmann, AJ, Lipton, JH, Vesole, DH. „Posakonazol nebo flukonazol k profylaxi u závažné nemoci štěpu proti hostiteli“. N Eng J Med. vol. 356. 2007. pp. 335-47.

Walsh, TJ, Anaissie, EJ, Denning, DW. „Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America“. Clin Infect Dis. sv. 46. 2008. pp. 327-60.

Wingard, JR, Carter, SL, Walsh, TJ. „Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie flukonazolu versus vorikonazolu pro prevenci invazivní plísňové infekce po alogenní transplantaci krvetvorných buněk“. Blood. vol. 116. 2010. s. 5111-18.