Ektodermální dysplazie

Jste si jisti, že váš pacient má ektodermální dysplazii? Jaké jsou typické nálezy pro toto onemocnění?

Existuje více než 200 ektodermálních dysplazií, které jsou definovány abnormalitami dvou nebo více ektodermálních derivátů, včetně kůže, vlasů, nehtů a zubů.

Nejčastějším typem ektodermální dysplazie, který tvoří 95 % případů, je ektodermální dysplazie vázaná na chromozom X (XLHED, známá také jako syndrom Christ-Siemens-Touraine).

Nejčastějšími příznaky XLHED jsou následující:

• Významné snížení pocení neboli hypohidróza, která může vést k tepelné intoleranci, hypertermii, nebo nevysvětlitelné horečky/horečky neznámého původu v kojeneckém věku, které mohou vzácně vést k febrilním záchvatům

• Zubní anomálie včetně hypodoncie a kuželovitých zubů

• Redké ochlupení pokožky hlavy, obočí a řas

Další příznaky XLHED obvykle zahrnují následující:

• Obličejové rysy, včetně čelní bosáže, malé brady, propadlého/nízkého nosního můstku, vystouplých rtů, periorbitálních/periokulárních vrásek a hyperpigmentace

• Zvýšený výskyt atopie, včetně ekzému, sípání, astma a potravinové alergie

• Suchá, tenká, hladká, bledá kůže s přidruženým pruritem

• Tenké, pomalu rostoucí nehty na rukou a nohou

• Zvýšený výskyt atopie, včetně ekzému, sípání, astmatu, a potravinové alergie

• Snížená sekrece s xeropthalmií, xerostomií, hojným cerumenem a hustou nosní sekrecí, která vede k chraplavému hlasu, respiračním infekcím, a působivé husté nosní odlitky

• Hyposalivace vedoucí k dysfagii s obtížemi při žvýkání a polykání

• Potíže s krmením s neprospíváním

• Neonatální difuzní erytém a šupinatění

Co když můj pacient vypadá, že má X-.spojenou ektodermální dysplazii, ale má významné infekce?

Pokud má pacient klinické rysy XLHED, ale má významné recidivující infekce kůže/měkkých tkání, plic, gastrointestinálního traktu a centrálního nervového systému, má pravděpodobně hypohidrotickou ektodermální dysplazii s imunodeficitem (HED-ID). Jedná se o velmi vzácný typ ektodermální dysplazie, který je definován infekcemi a imunodeficitem s jemnějšími abnormalitami kůže, vlasů a nehtů. Existuje zde zvýšená morbidita a mortalita související s infekčními komplikacemi a byly použity transplantace kmenových buněk, které přinesly komplikace, ale některé úspěchy.

Co když má můj pacient abnormality kůže, vlasů, nehtů a/nebo zubů, ale nespadá do X-vázané ektodermální dysplazie nebo má také jiné malformace?

Druhou nejčastější ektodermální dysplazií je hydrotická ektodermální dysplazie, i když její výskyt může být vyšší, než se předpokládá, protože klinické nálezy jsou často nenápadné a omezené. Postižení jedinci mají obvykle normální schopnost pocení a typicky normální chrup, ale klasicky mají bledé, lámavé, pomalu rostoucí a drátovité vlasy s postupnou alopecií; silné, malé a odbarvené nehty; palmoplantární hyperkeratózu; ztluštění a ztmavnutí kůže na loktech, kolenou, nad klouby, v podpaží, areolách a v pubické oblasti; paličkovitost prstů a chomáčky koncových článků prstů. Mohou mít také problémy s očima, potíže s řečí, malý vzrůst a ztluštění lebečních kostí.

Komplexní ektodermální dysplazie zahrnují abnormality v klasických ektodermálních strukturách (včetně kůže, vlasů, nehtů a zubů), ale mají také další defekty v dalších ektodermálních derivátech (včetně centrálního a periferního nervového systému a smyslových orgánů), žlázovém systému (včetně hypofýzy a mléčných žláz) i mezodermálních strukturách ovlivněných ektodermálním vývojem (včetně pohybového a pohlavního systému).

Syndrom ankyloblefaron-ectodermal defekt-cleft/lip palate (AEC), syndrom ektrodaktylie-ectodermal dysplasia-clefting (EEC) a fokální dermální hypoplazie jsou příklady komplexních syndromů ektodermální dysplazie.

Syndrom AEC (známý také jako Hay-Wellsův syndrom) je definován ankyloblefaronem (vrozené srůsty mezi víčky) a dalšími očními nálezy, kožními erozemi zejména na pokožce hlavy, pigmentovými anomáliemi kůže, palmoplantárními erozemi a hyperkeratózou, hypodoncií, změnami nehtů, hypohidrózou, rozštěpem rtu a/nebo patra a vzácně abnormalitami končetin včetně syndaktylie.

EEC syndrom je definován ektrodaktylií nebo rozštěpovou malformací ruky/nohy a rozštěpem rtu/patra. Kůže, vlasy, nehty a zuby mohou mít vady, ale jsou postiženy jemněji. Mezi další nálezy patří výrazné oční problémy, převodní nedoslýchavost a abnormality ledvin.

Fokální kožní hypoplazie (známá také jako Goltzův syndrom) je definována Blaschkovými lineárními pigmentovými změnami s atrofií kůže, teleangiektáziemi a povrchovými tukovými herniacemi, stejně jako papilomy, dysplastickými nehty, hypotrichózou, hypodoncií, anomáliemi očí, abnormalitami skeletu (včetně mikrocefalie, asymetrie obličeje a malého vzrůstu), gastrointestinálními a genitourinárními malformacemi a vzácně mentální retardací.

Jaké další onemocnění/stav má některé z těchto příznaků společné?

XLHED může v novorozeneckém období napodobovat dědičné ichtyotické onemocnění kvůli šupinaté erytrodermii, která může být zaměněna za kolodiovou membránu. HED-ID má také podobné rysy jako XLHED, ale odlišuje se závažnými, život ohrožujícími infekcemi.

Hidrotická ektodermální dysplazie má společné příznaky a nálezy s keratodermií Unna-Thosta kvůli palmoplantární keratodermii, s pachyonychia congenita kvůli těžké dystrofii nehtů a fokální palmoplantární hyperkeratóze a s dyskeratosis congenita kvůli dystrofii nehtů, palmoplantární hyperkeratóze a síťovaným pigmentovým abnormalitám.

Syndrom AEC může být zaměněn za epidermolysis bullosa kvůli novorozeneckým kožním erozím, za ichtyotickou poruchu kvůli novorozenecké erytrodermii a za EEC kvůli rozštěpu.

EEC syndrom může být zaměněn za končetinovo-mamární syndrom kvůli defektům končetin a za AEC syndrom kvůli rozštěpům a občasným defektům končetin.

Goltzův syndrom lze v diferenciální diagnóze považovat za incontinentia pigmenti kvůli pruhovaným kožním změnám, za Rothmondův-Thomsonův syndrom kvůli teleangektáziím a atrofii kůže a za nevus sebaceous syndrom kvůli tukovým herniacím, papilomům a abnormalitám skeletu.

Co bylo příčinou vzniku tohoto onemocnění v této době?

Ektodermální dysplazie jsou skupinou geneticky dědičných onemocnění. Většina pacientů má známou rodinnou anamnézu a mutace se geneticky přenáší podle definovaného vzorce dědičnosti. Mohou se vyskytnout i spontánní mutace způsobující onemocnění.

HED je typicky X-vázaná recesivní, ale vzácně byla hlášena autozomálně dominantní nebo autozomálně recesivní.

HED-ID je typicky X-vázaná recesivní, ale může být autozomálně dominantní nebo autozomálně recesivní.

Hidrotická ektodermální dysplazie je autozomálně dominantní.

Syndromy AEC a EEC jsou autozomálně dominantní.

Goltzův syndrom je X-vázaný dominantní a v 95 % případů se vyskytuje sporadicky.

Jaká laboratorní vyšetření byste si měli vyžádat k potvrzení diagnózy? Jak byste měli interpretovat výsledky?

Diagnóza je obvykle založena na klinických příznacích.

Nálezy diagnostických studií u XLHED, které mohou být užitečné při stanovení diagnózy, pokud jsou nálezy klinického vyšetření nevýrazné nebo je diagnóza sporná, mohou zahrnovat následující:

• Snížený počet potních kanálků a zploštělé epidermální hřebeny zaznamenané při konfokální mikroskopii

• Snížené pocení zaznamenané při otiscích dlaní se škrobovým jodidem, které mohou dávat velmi variabilní výsledky, nebo při ionoforéze pilokarpinem, která spolehlivěji odhalí kvantifikovatelně snížený nebo chybějící objem potu u osob s XLHED

• Analýza vlasového stvolu světelnou mikroskopií může odhalit proměnlivou tloušťku vlasového stvolu, trichorrhexis nodosa a pili torti, ale výsledky se mohou značně lišit, zatímco fototrichogram spolehlivěji odhalí méně terminálních vlasů se sníženou tloušťkou spolu s menším počtem folikulárních jednotek s menším počtem vlasů na jednotku u postižených osob.

• Na kožní biopsii dlaně a pokožky hlavy lze pozorovat nedostatek ekkrinních struktur.

• Genetické testování příčinných mutací ektodysplazinu (EDA ), receptoru ektodysplazinu A (EDAR) (autozomálně recesivní/autozomálně dominantní) a receptoru ektodysplazinu A – asociované domény smrti (EDAR-ADD) (autozomálně recesivní/autozomálně dominantní) je rovněž komerčně dostupné (www.genetests.org).

• Počet potních pórů, palmární otisk škrobového jodidu a trichogramy jsou nespecifické s nízkou senzitivitou a specificitou. Vzorky kožní biopsie, zejména z pokožky hlavy nebo dlaně, které postrádají ekrinní struktury, jsou diagnostické pro HED. Přítomnost ekkrinních struktur v kožní biopsii může být pozorována u HED, ale jejich přítomnost naznačuje, že pacient nemá HED. Frekvence detekce mutace EDA, která je příčinnou mutací v 95 % případů XLHED, je přibližně 95 % a je považována za zlatý standard pro potvrzení diagnózy.

Pomohla by zobrazovací vyšetření? Pokud ano, jaké?

Panoramatický rentgenový snímek nebo zubní snímky mohou potvrdit přítomnost hypodoncie a malformací zubů.

Potvrzení diagnózy

Diagnóza je obvykle založena na klasickém klinickém obrazu. Kojenci s XLHED často unikají diagnóze, pokud neexistuje rodinná anamnéza. Postižení kojenci mají klasicky v anamnéze nevysvětlitelné horečky a novorozeneckou erytrodermii, která může vypadat podobně jako u „nedonošeného“ dítěte nebo může být zaměněna za kolodiovou membránu.

Nález u novorozence může být nenápadný, ale zahrnuje klasické rysy obličeje s frontálním bosováním, nízkým nosním mostem, malou bradou, prominujícími rty a periokulární hyperpigmentací. Diagnózu lze snáze stanovit v batolecím věku, kdy se prořezávají kónické zuby. U batolat lze pozorovat, že si ve snaze ochladit se lehají na chladné povrchy nebo na podlahu.

Hypohidróza je obvykle vnímána až v raném dětství. V pozdějším dětství si postižené děti často stěžují na pocit přehřátí a mohou mít příznaky přehřátí, včetně podrážděnosti, erytému uší, bolesti hlavy, závratí, slabosti, únavy, nevolnosti, zvracení a svalových křečí.

Pokud je diagnóza sporná, je k dispozici potvrzující genetické vyšetření, které je však zřídka nutné.

Pokud jste schopni potvrdit, že pacient má X-vázanou ektodermální dysplazii, jakou léčbu je třeba zahájit?

Klíčové jsou techniky ochlazování ke snížení zvýšené tělesné teploty. Důležité je vyhnout se situacím s intenzivní fyzickou aktivitou (např. sport) nebo vystavení vysokým okolním teplotám nebo je vhodně zvládnout, zejména v kojeneckém a dětském věku a u starších osob. Mezi konkrétní techniky ochlazování patří vyhledávání stínu, používání deštníků, nošení vlhkých žínek nebo ručníků v malém chladicím boxu s ledem, používání navlhčených šátků kolem hlavy, krku nebo zápěstí, nošení navlhčených oděvů, používání chlazených změkčovadel, vody z lahví s mlhou a vzduchu z ručních ventilátorů na baterie, konzumace chladných nápojů, používání chladicích vest a vyhledávání klimatizovaného prostředí.

Protože toto onemocnění postihuje více tělesných systémů, doporučuje se multidisciplinární péče při léčbě různých projevů.

Při kožních nálezech a komorbidních onemocněních je opodstatněná symptomatická léčba.

Ve všech případech je opodstatněné odeslání ke stomatologovi. Důležité je včasné stomatologické vyšetření a ošetření, které pomáhá rozvoji řeči, žvýkání a kosmetice a doporučuje se každých 6-12 měsíců. Zubní náhrady v dětství a ortodoncie nebo zubní implantáty jsou možnostmi léčby u starších jedinců. Další specializované konzultace, včetně parodontologa, jsou opodstatněné na základě individuálních příznaků.

Atopickou dermatitidu lze vhodně zvládnout pomocí nevýrazných emoliencií, lokálních steroidů, lokálních imunomodulátorů a antihistaminik předepsaných dermatologem.

Bylo zaznamenáno potenciálně zvýšené riziko melanomu, proto se také doporučuje každoroční vyšetření kůže celého těla.

Suché oči a hustou nosní sekreci lze léčit solnými spreji. Oftalmologická a otolaryngologická konzultace může být opodstatněná.

U postižených dětí se doporučuje vyšetření sluchu a řeči.

Astma a opakující se respirační infekce by měly být vhodně léčeny a může být opodstatněné doporučení k pulmonologovi.

Xerostomii lze léčit náhradami slin nebo sialagogy.

Váhový deficit lze zvládnout vysokokalorickou dietou. V případě neprospívání může být indikována gastroenterologická nebo nutriční konzultace.

Genetické vyšetření může být užitečné při koordinaci péče, genetickém poradenství a molekulárním testování.

V současné době není k dispozici žádná terapie, která by vedla k vyléčení HED; nicméně EDI200 je rekombinantní náhradní protein ektodysplazin-A1 (EDA-A1) vyvíjený společností Edimer, který je ve fázi II zkoušek schválených FDA a podává se mužům v novorozeneckém období, aby snad zmírnil některé příznaky tohoto stavu. Další informace naleznete na stránkách clinicaltrials.gov s identifikátorem NCT01775462.

Postižené osoby a rodiny by měly být rovněž odkázány na své národní skupiny na podporu pacientů (tj, The National Foundation for Ectodermal Dysplasias, www.nfed.org) pro další vzdělávání a podporu.

Jaké jsou nežádoucí účinky spojené s jednotlivými možnostmi léčby?

Většina léčebných postupů a terapií XLED slouží ke zmírnění symptomů a jsou dobře snášeny.

Jaké jsou možné následky X-vázané ektodermální dysplazie?

XLHED je způsobena mutacemi v DNA. Projevy onemocnění jsou proto geneticky podmíněné. V současné době neexistuje žádná léčba tohoto onemocnění; probíhají klinické studie náhradního proteinu, který by nálezy tohoto onemocnění korigoval, ale v současné době jsou nálezy trvalé a přenášejí se na potomky postižených jedinců, přičemž vzorec dědičnosti vychází ze specifického rodinného způsobu dědičnosti.

Úmrtnost v prvních třech letech života dosahuje až 13 % v důsledku komplikací hypertermie, neprospívání a respiračních infekcí. Jinak je očekávaná délka života normální.

Pro optimální léčbu je nezbytné zdůraznit význam multidisciplinární péče a následného sledování.

Co je příčinou tohoto onemocnění a jak je časté?

Epidemiologie:

XLHED má odhadovanou incidenci 1/10 000 osob. Jedná se o geneticky dědičné onemocnění. Devadesát pět procent případů je recesivně vázáno na chromozom X, proto se onemocnění plně projevuje pouze u postižených mužů a přenašečky jsou postiženy mírněji. Všechny dcery narozené postiženému muži budou přenašečky. Žádný ze synů postiženého muže nebude postižen. Každé dítě přenašečky má 50% pravděpodobnost, že zdědí mutaci.

Autozomálně dominantní a autozomálně recesivní případy jsou hlášeny zřídka a mají stejný výskyt u mužů i žen.

Neexistují žádné zjevné rasové nebo etnické predilekce.

Jak tyto patogeny/geny/expozice způsobují onemocnění?

Etiologie: Hypohidrotická ektodermální dysplazie je geneticky dědičné onemocnění. Mutace v příčinném genu se obvykle dědí po postiženém rodiči, ale může dojít i ke spontánní mutaci.

Patofyziologie: Za projevy poruchy jsou zodpovědné mutace v kauzálním genu. Mutace v signální dráze ektodysplazinu se vyskytují u osob postižených XLHED. Případy vázané na chromozom X jsou způsobeny mutací v genu kódujícím ektodysplazin (EDA1) na chromozomu Xq12-13.1.

Autozomálně dominantní a autozomálně recesivní případy jsou způsobeny mutací v genu pro ektodysplazinový receptor (EDAR) na chromozomu 2q11-q13 nebo EDAR-asociovanou doménu smrti (EDAR-ADD) na chromozomu 1q42.4-q43.

Další klinické projevy, které by mohly pomoci při diagnostice a léčbě.

U pacientů postižených XLHED je třeba zvážit následující jedinečné otázky týkající se léčby:

• Postižení jedinci by měli být povzbuzováni k plnohodnotnému životu, přičemž úprava životního stylu je nutná pouze v případě potřeby. Postižené děti a dospívající by měli být povzbuzováni k účasti na vodních sportech, což je ideální volba, ale mohou se také plně zapojit do všech sportů s bezpečnostními opatřeními.

• Možná bude třeba napsat dopisy od lékaře do škol, učitelům a trenérům, aby je poučil o potřebě a důležitosti úprav aktivit, příznacích přehřátí a technikách chlazení.

• Ve zatažených dnech se doporučuje návštěva zoologických zahrad a zábavních parků. Dopisy lékaře správě zábavních parků mohou pomoci zabránit tomu, aby postižení jedinci čekali v dlouhých frontách na slunci a snížili tak riziko přehřátí.

• Schopnost potit se se podle některých postižených dospělých s věkem zlepšuje.

• Běžné zdravotní potíže a nemoci se vyskytují i u postižených jedinců a ne každý příznak bude souviset s ektodermální dysplazií pacienta nebo jí bude vysvětlen.

• Včasné ošetření zubů optimalizuje šanci, že malé děti budou dodržovat nošení zubních náhrad. Vyhněte se extrakci zubů, aby byl zachován alveolární hřeben. Stomatologické ošetření a operace mohou být u postižených jedinců hrazeny ze zdravotního pojištění.

• Neexistuje optimální léčba periorbitálního/periorálního vrásnění a je třeba se vyhnout dlouhodobému používání lokálních steroidů ke zvládnutí tohoto stavu. Lokální imunomodulátory, lokální keratolytika a lokální analogy vitaminu D jsou při léčbě rovněž shodně neúčinné.

Jaké komplikace můžete očekávat v souvislosti s onemocněním nebo léčbou tohoto onemocnění?

Neschopnost potit se může způsobit hypertermii, která může vést k febrilním záchvatům a neurologickému poškození.

Snížená sekrece může také vést ke xerostomii, xeroftalmii, husté nosní sekreci, nadměrnému cerumenu, chraptivému hlasu, respiračním infekcím a dysfagii.

U postižených kojenců a dětí se mohou vyskytnout problémy s krmením, váhový deficit a neprospívání.

U postižených jedinců je také zaznamenán zvýšený výskyt atopie, včetně ekzémů, sípání, astmatu, potravinové alergie a abnormální produkce imunoglobulinů. Symptomatická léčba je dobře snášena s omezenými komplikacemi.

V současné době neexistuje terapeutický lék na XLHED, ale probíhají klinické studie náhradního proteinu podávaného v novorozeneckém období.

Jsou k dispozici další laboratorní studie; dokonce i takové, které nejsou běžně dostupné?

Následující studie se v klinickém prostředí provádějí zřídka a obvykle se používají pro výzkumné účely:

• Přímé pozorování epidermálního hřebene a potních kanálků na špičce prstu pomocí stereomikroskopu

• Standardní snímání otisků prstů k posouzení ztráty zřetelnosti epidermálního hřebene

• Snímání potu. pórů pomocí aplikace 5% ftaladehydu na konečky prstů

• Počet potních pórů na permlastických otiscích z konečků prstů

• Identifikace potních pórů a teplotních vzorců kůže na celoplošnémtělesné termografii

• Testování potního vzoru pomocí škrobového jódu

• Fototrichogram k posouzení počtu a charakteru vlasů a folikulárních jednotek

• Kožní biopsie z dlaně nebo pokožky hlavy k posouzení sníženého počtu ekrinních struktur

Jak lze předcházet ektodermální dysplazii vázané na X?

V současné době nelze onemocnění zabránit u jedinců s mutací způsobující onemocnění.

Jaké jsou důkazy?

Bluschke, G, Nusken, KD, Schneider, H. „Prevalence a prevence závažných komplikací hypohidrotické ektodermální dysplazie v dětství“. Early Hum Dev. vol. 86. 2010. pp. 397-9.

Burger, K, Schneider, AT, Wohlfart, S. „Genotype-phenotype correlation in boys with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia“. Am Med Genet A. 2014.

Casal, MR, Lewis, JR, Mauldin, EA. „Significant correction of disease after postnatal administration of recombinant ectodysplasin A in canine x-linked ectodermal dysplasia“. Am J Hum Genet. vol. 81. 2007. s. 1050-6.

Hobkirk, JA, Nohl, F, Bergendal, B. „The management of ectodermal dysplasia and severe hypodontia. Prohlášení z mezinárodní konference“. J Oral Rehabil. vol. 33. 2006. s. 634-7.

Irvine, AD, Harper, J, Orange, A, Prose, NS. „Ektodermální dysplazie“. Učebnice dětské dermatologie. 2006.

Rouse, C, Siegfried, E, Breer, W. „Hair and sweat glands in families with hypohidrotic ectodermal dysplasia: further characterization“. Arch Dermatol. sv. 140. 2004. s. 850-5.

Salinas, CF, Jorgenson, RJ, Wright, JT. „2008 International conference on ectodermal dysplasias classification: conference report“. Am J Med Genet Part A. Vol. 149A. 2009. s. 1958-69.

Shah, KN. „Ektodermální dysplazie“.

Visinoni, AF, Lisboa-Costa, T, Pagnan, NAB. „Ektodermální dysplazie: klinický a molekulární přehled“. Am J Med Genet Part A. vol. 149A. 2009. s. 1980-2002.

Wright, JT, Grange, DK, Richter, MK. „Hypohidrotická ektodermální dysplazie. GeneReviews“.

Probíhající kontroverze týkající se etiologie, diagnostiky, léčby

Neexistují žádné probíhající kontroverze, ale probíhá výzkum týkající se potenciální léčby modifikující onemocnění XLHED.

Slibné zvířecí modely u myší a psů s gestačním a postnatálním podáváním syntetického rekombinantního proteinu EDA-A1 vedly k fenotypové záchraně, včetně normalizace srsti, zubů, slzení a zlepšení pocení i snížení počtu respiračních infekcí. EDI200 je v současné době ve fázi II zkoušek a podává se novorozeným mužům v prvních dvou týdnech života. Další informace naleznete na stránkách clinicaltrials.gov s identifikátorem NCT01775462.

.