EMBL – European Molecular Biology Laboratory

Často kladené otázky k projektu Pan-Cancer

• Co je projekt Pan-Cancer?
• Jaké byly cíle projektu Pan-Cancer?
• Proč byl projekt Pan-Cancer potřebný?
• Které byly vedoucí instituce?
• Která nádorová onemocnění byla zkoumána?
• Jaké byly technické obtíže při analýze dat?
• Kde se vzala data?
• Jaké je hlavní zjištění projektu Pan-Cancer?
• Co dalšího projekt Pan-Cancer odhalil?
• Jak výsledky pomohou výzkumu rakoviny?
• Jak projekt Pan-Cancer pomůže pacientům s rakovinou?
• Jaké jsou další kroky?

Co je projekt Pan-Cancer?

Projekt ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes, známý jako projekt Pan-Cancer, je mezinárodní spolupráce, jejímž cílem je identifikovat společné vzorce mutací ve více než 2600 celých genomech rakoviny z Mezinárodního konsorcia pro genom rakoviny (ICGC) a Atlasu genomu rakoviny (TCGA). Navazuje na předchozí práci těchto iniciativ, které se zaměřovaly především na oblasti genomu, které kódují proteiny.

Jaké byly cíle projektu Pan-Cancer?

Cílem projektu Pan-Cancer je porozumět genomickým změnám u mnoha forem rakoviny na celém světě s cílem umožnit další výzkum příčin, prevence, diagnostiky a léčby rakoviny.

Změny DNA mohou být dědičné (tzv. zárodečné změny) nebo se mohou objevit během života člověka (somatické změny). Projekt Pan-Cancer zkoumal oba typy změn v DNA nádorových buněk. Vědci studovali regulační místa (oblasti genomu, které ovlivňují aktivitu jiných genů), nekódující RNA (molekuly, které mohou mít funkce, jako je regulace genové exprese) a rozsáhlé strukturální změny v genomu.

Proč byl projekt Pan-Cancer potřebný?

Projekt Pan-Cancer je dosud největší a nejkomplexnější analýzou genomů rakoviny. K pochopení komplexních změn v genomu, které mohou vést ke vzniku rakoviny, bylo zapotřebí obrovské množství dat. Toho bylo možné dosáhnout pouze společnou prací a sdílením dat. V rámci projektu byly analyzovány téměř všechny genomy rakoviny na celém světě, které byly v době zahájení projektu veřejně dostupné.

Které byly vedoucí instituce?

Pan-Cancer project byl projektem, na kterém spolupracovalo více než 1300 vědců a lékařů z 37 zemí a více než 70 institucí. Vědecký řídící výbor zahrnoval zástupce pěti vedoucích institucí: European Molecular Biology Laboratory, Ontario Institute for Cancer Research, Broad Institute of MIT and Harvard, Wellcome Sanger Institute a University of California, Santa Cruz.

Jaké druhy rakoviny byly studovány?

Projekt Pan-Cancer studoval 38 různých typů nádorů od více než 2658 dárců. Studie zahrnovala např:

• Nádory centrálního nervového systému (CNS) (glioblastom, meduloblastom, oligodendrogliom, pilocytární astrocytom, a maligní melanom)

• Karcinom kůže

• Karcinom žlučníku

• Karcinom močového měchýře

.

• Kolorektální karcinom

• Karcinom jícnu

• Karcinom jater

• Karcinom plic (hepatocelulární karcinom, kombinovaný hepatocelulární karcinom/cholangiokarcinom, fibrolamelární hepatocelulární karcinom, adenokarcinom, adenokarcinom in situ, mucinózní adenokarcinom, spinocelulární karcinom; bazaloidní dlaždicobuněčný karcinom

• Karcinom slinivky břišní (adenokarcinom, karcinom z acinárních buněk, mucinózní adenokarcinom, adenoskvamózní karcinom, neuroendokrinní karcinom)

• Karcinom prostaty

• Karcinom žaludku

• Karcinom štítné žlázy

• Karcinom kostí (osteoblastom, osteofibrózní dysplazie, chondroblastom, chrondromyxoidní fibrom, adamantinom, chordom, osteosarkom, leiomyosarkom, liposarkom)

• Karcinom děložního hrdla (adenokarcinom, spinocelulární karcinom)

• Karcinom hlavy/krku

• Karcinom ledviny (adenokarcinom, chromofobní typ; adenokarcinom, světlobuněčný typ; adenokarcinom, papilární typ)

• Karcinom lymfatických buněk (Burkittův, difúzní velkobuněčný B-lymfocytární, folikulární, marginální zóny, po transplantaci, chronická lymfocytární leukemie)

• Myeloidní karcinom (akutní myeloidní leukemie, chronická myelomonocytární leukemie, myelodysplastický syndrom s prstencovými sideroblasty, esenciální trombocytemie, polycythaemia vera, myelofibróza)

• Karcinom vaječníků

• Karcinom dělohy

• Karcinom prsu (karcinom infiltrujícího vývodu, medulární karcinom, mucinózní adenokarcinom, duktální mikropapilární karcinom, lobulární karcinom)

Jaké byly technické obtíže při analýze dat?

Celkový soubor více než 5000 genomů od 2658 dárců (dva vzorky od každého dárce: jeden z rakoviny, jeden ze zdravé buňky) vytvořil 800 terabytů dat. Výpočty byly prováděny v cloudu nebo na vysoce výkonných výpočetních klastrech poskytnutých různými institucemi. Datové sady pak byly kombinovány, aby bylo možné s kombinovanými daty provádět specifické výzkumné studie.

Kde se data vzala?

Všechny genomy použité v projektu Pan-Cancer byly dříve shromážděny pro jiné projekty. Výzkumníci zpracovali data celých genomů 2658 dárců ze 48 projektů zaměřených na rakovinu z celého světa.

Jaké je hlavní zjištění projektu Pan-Cancer?

Projekt Pan-Cancer zkoumal povahu a důsledky změn DNA u rakoviny, a to v celém genomu, jak z genů kódujících proteiny, tak z oblastí DNA, které proteiny nekódují. Díky tomu je projekt Pan-Cancer dosud nejkomplexnější analýzou nekódujících oblastí genomu rakoviny, která byla provedena.

Hlavním zjištěním je, že genom rakoviny je konečný a poznatelný, ale nesmírně komplikovaný. Kombinací sekvenování celého nádorového genomu se sadou analytických nástrojů je možné charakterizovat každou genetickou změnu nalezenou v nádorovém onemocnění. To zahrnuje všechny procesy, které tyto změny vyvolaly, všechny biologické dráhy ovlivněné těmito změnami, druhy buněk, které byly původně transformovány, a dokonce i pořadí klíčových událostí v průběhu života rakoviny.

Co dalšího projekt Pan-Cancer odhalil?

První vlna výsledků byla publikována ve více než 20 vědeckých publikacích v časopise Nature a přidružených časopisech. Mezi vědecké zajímavosti patří:

• Vědci z EMBL představují nástroj pro rozsáhlou analýzu genomických dat pomocí cloud computingu. více zde.

• Vedoucí skupiny EMBL Jan Korbel se zabývá problémy práce se soubory dat přesahujícími hranice států. Více zde.

• Výzkumníci, včetně vědců z EMBL-EBI, vytvořili největší a nejobsáhlejší katalog změn RNA specifických pro rakovinu, který odhaluje nové poznatky o genomu rakoviny. Více zde.

• Analýza celých genomů rakoviny poskytla klíčové poznatky o genetických příčinách vzniku rakoviny. Více zde.

• Vědci zjistili, že masivní genomové přestavby, k nimž dochází v procesu známém jako chromotripsis, jsou u rakoviny mnohem častější, než se dosud předpokládalo. Chromothripsis (neboli „roztříštění chromozomů“) je mutační proces, při kterém dochází k rozsáhlým genomovým přestavbám velkých úseků chromozomů během jediné katastrofické události. Plné pochopení toho, jak tyto změny řídí evoluci nádorového genomu a jaké molekulární mechanismy se na jejich vzniku podílejí, je důležitým krokem k pochopení evoluce nádorového genomu. Více zde.

• Analýzou vývoje nádorů vědci zjistili, že mnoho nádorů má typický, předvídatelný výsledek ve svých raných mutačních vzorcích. Zjistili také, že k mutacím, které jsou motorem progrese rakoviny, dochází roky nebo dokonce desetiletí před stanovením diagnózy. Více zde.

Jak výsledky pomohou výzkumu rakoviny?

Projekt Pan-Cancer vytvořil obrovský zdroj pro vědeckou komunitu; zdroj, který podpoří pokračující vývoj analytických metod, poskytne testovací půdu pro nové myšlenky o vývoji rakoviny a bude sloužit jako měřítko pro srovnání budoucích sekvenačních studií.

Data Pan-Cancer jsou k dispozici širší vědecké komunitě a pomohou urychlit další objevy. Tyto objevy časem povedou ke zlepšení diagnostiky, léčby a managementu rakoviny.

Sada analytických nástrojů vytvořených v rámci projektu byla uvolněna pro vědeckou a klinickou komunitu a je volně k použití a dalšímu rozvoji – to je důležité, protože analýza dat byla hlavní překážkou pro zlepšení přístupu k sekvenování genomu rakoviny. Surová sekvenační data a navazující analýzy jsou rovněž přístupné komunitě pod odpovídajícími kontrolními mechanismy, které chrání soukromí účastníků.

Jak projekt Pan-Cancer pomůže pacientům s rakovinou?

Výsledky projektu Pan-Cancer umožní v budoucnu personalizovanější medicínu, jakmile se rozšíří klinické sekvenování celého genomu pacienta s rakovinou. To bude zahrnovat přesnou diagnózu typu nádoru, lepší předpověď klinického výsledku a možnost zvolit pro pacienta optimální léčbu.

Výzkumníci projektu Pan-Cancer vyvinuli metodu, která umožňuje zjistit, odkud rakovina pochází („buňka původu“) u pacientů, u nichž to nebylo možné určit pomocí standardních diagnostických technik. To by mohlo v budoucnu ovlivnit diagnostiku a léčbu rakoviny.

Díky této studii mohou nyní vědci identifikovat mutace v genomu, které vznikly roky nebo někdy i desetiletí předtím, než se nádor objevil, což vědcům umožňuje zjistit stáří nádorů a klíčová genomická stadia, kterými procházejí. To umožňuje určit nejranější změny ve vývoji mnoha typů rakoviny s potenciálem vyvinout nové strategie pro diagnostiku nebo zásahy do nádorů v dřívějších stadiích. Tak daleko ještě nejsme, ale to je cíl.

Dosud se vědci zabývali především tou částí genomu rakoviny, která kóduje proteiny, a 99 % genomu zůstávalo neprozkoumaných. Projekt Pan-Cancer zaplnil mezery v našich znalostech o tom, co je příčinou vzniku rakoviny. U více než 95 % všech nádorů zahrnutých do studie byla nalezena alespoň jedna příčinná genetická změna a u mnoha jednotlivých nádorů bylo identifikováno 5-10 nebo více příčinných mutací. Tyto informace nám pomohou najít lepší metody diagnostiky, protože příčinné mutace určují, jaký typ nádoru se vyvine. Mohou také ukázat na užitečné cíle pro budoucí léčbu. Hlavním cílem výzkumníků je identifikovat u každého pacienta všechny konkrétní mutace, které jsou příčinou jeho rakoviny.

V rámci projektu vědci popsali mnoho nových procesů, které generují mutace v genomech rakoviny. Tyto procesy zanechávají v genomu charakteristické „mutační podpisy“, které mohou napovědět, co mohlo rakovinu způsobit. Například expozice životnímu stylu, jako je kouření cigaret nebo opalování, mohou způsobit vysoce charakteristické vzorce mutací; stejně tak dědičná nádorová onemocnění mohou vést k charakteristickým podpisům. Tyto signatury lze vyčíst z genomu rakoviny pacienta a porovnat je s katalogem signatur identifikovaných v tomto projektu.

Očekává se, že další poznatky o biologii rakoviny budou získány pomocí dat Pan-Cancer a souvisejících softwarových nástrojů, které byly zpřístupněny celosvětové komunitě výzkumníků rakoviny.