Fyziologie laktátu ve zdraví a nemoci

Normální plazmatická koncentrace laktátu je 0,3-1,3 mmol litre-1 . Dříve byla považována za speciální vyšetření, dnes se stále častěji měří automaticky s analýzou krevních plynů. Plazmatická koncentrace představuje rovnováhu mezi produkcí laktátu a jeho metabolismem. U člověka existuje laktát v levotočivé izoformě.

Normální produkce laktátu

Glykolýza v cytoplazmě produkuje meziprodukt pyruvát (obr. 1). Za aerobních podmínek se pyruvát přeměňuje na acetyl CoA, který vstupuje do Krebova cyklu. Za anaerobních podmínek je pyruvát přeměněn laktátdehydrogenázou (LDH) na kyselinu mléčnou. Ve vodných roztocích kyselina mléčná téměř úplně disociuje na laktát a H+ (pKa při 7,4 = 3,9) (obr. 2). Proto se termíny kyselina mléčná a laktát používají do jisté míry zaměnitelně. Laktát je v plazmě pufrován NaHCO3.

Mezi tkáňové zdroje produkce laktátu patří erytrocyty, perivenózní hepatocyty, kosterní myocyty a kůže. Bazální produkce laktátu je 0,8 mmol kg-1 h-1 (1300 mmol den-1).

Měření laktátu

Spektrofotometrické analyzátory měří laktát v deproteinizované krvi pomocí LDH, která oxiduje laktát v přítomnosti nikotinamidadenindinukleotidu (NAD+) na pyruvát. Světlo při 340 nm se používá k měření vzniklého dihydronicotinamidadenindinukleotidu (NADH). Ten souvisí s koncentrací laktátu. Měření laktátu získaná z analyzátorů krevních plynů používají modifikovaný amperometrický článek. Buňka obsahuje enzym laktát oxidázu, který z laktátu produkuje peroxid vodíku. Peroxid vodíku se oxiduje na platinové anodě za vzniku proudu úměrného koncentraci laktátu. Proud z druhé elektrody, která funguje bez enzymu, se odečítá od měřicí elektrody, aby se eliminovaly interference.

Amerometrický článek ukazuje o 13 % vyšší hodnoty než spektrofotometrický analyzátor; korekce na hematokrit tento rozdíl snižuje.1Glykolýza červených krvinek in vitro vede k falešnému zvýšení plnokrevného laktátu. Vzorky, které nejsou ihned analyzovány, by měly být stabilizovány. Toho lze dosáhnout ochlazením, vysrážením bílkovin nebo přidáním inhibitorů glykolýzy.

Laktát a laktátová acidóza

Vodíkové ionty uvolněné při disociaci kyseliny mléčné lze využít při tvorbě ATP oxidativní fosforylací. Poškození oxidačních drah při produkci laktátu vede k čistému zisku H+ a dochází k acidóze. (Oxidační fosforylace během těžké fyzické zátěže zabraňuje acidóze navzdory masivní produkci laktátu.)

NADH a NAD+

Glykolýza vyžaduje NAD+ (obr. 1), který vzniká částečně přeměnou pyruvátu na laktát. Dodávka NADH řídí rychlost přeměny pyruvátu na laktát. Tkáně, jako je srdce, které musí vytvářet velké množství ATP, vyžadují přeměnu pyruvátu na acetyl CoA. Aby se udržely nízké hladiny NADH, používají se raketoplány, které pomáhají přenášet elektrony přes mitochondriální membránu a oxidují NADH zpět na NAD+. Hlavním mechanismem je malát-aspartátový člun. Glycerol-fosfátový člun hraje sekundární roli. Společně se označují jako ox-phos shuttle (obr. 3). Pokud rychlost glykolýzy stoupne do bodu, kdy je ox-phos shuttle zahlcen, koncentrace NADH se zvýší a produkce laktátu regeneruje NAD+, čímž se zvýší koncentrace laktátu

Normální metabolismus laktátu

Játra odstraňují 70 % laktátu. Vychytávání zahrnuje jak monokarboxylátový transportér, tak méně účinný proces difuze (důležitý při koncentraci >2 mmol l-1). v periportálních hepatocytech zahrnuje metabolismus procesy glukoneogeneze a v menší míře oxidaci na CO2 a vodu (obr. 4). Tkáně bohaté na mitochondrie, jako jsou kosterní a srdeční myocyty a buňky proximálních tubulů, odstraňují zbytek laktátu jeho přeměnou na pyruvát. K tomu je zapotřebí NAD+ dodávaný kyvadlovou linkou ox-phos (obr. 4). Renálně se vylučuje méně než 5 % laktátu.

Příčiny hyperlaktémie

Zvýšená produkce laktátu

Hyperlaktémie (>5 mmol l-1) se konvenčně dělí na typ A, při kterém tkáňová hypoxie vede k rychlejší produkci než odstraňování, a typ B, při kterém zjevná tkáňová hypoxie nehraje roli.2 Typ B se dále dělí podle toho, zda je způsoben základním onemocněním (B1), léky a toxiny (B2) nebo vrozenými chybami metabolismu (B3).3 Tato klasifikace má tendenci příliš zjednodušovat často multifaktoriální situaci během kritického onemocnění. Navíc není užitečná z funkčního hlediska (tabulka 1).

Zvýšená glykolýza

K podpoře zvýšení glykolýzy je zapotřebí NAD+ z přeměny pyruvátu na laktát. Aktivita fosfofruktokinázy (PFK) je limitující pro rychlost. Pokles ATP například po hypoxémii, anémii, hypoperfuzi, těžkém cvičení a otravě oxidem uhelnatým slouží ke stimulaci PFK, protože AMP stoupá. Kromě toho endogenní sekrece i exogenně podávané katecholaminy rovněž stimulují glykolýzu.

Při těžkém cvičení produkují myocyty typu II velké množství laktátu (koncentrace může stoupnout až na 25 mmol l-1 bez dlouhodobých následků; viz výše). Ten zajišťuje část zvýšených energetických nároků srdce (obr. 4). Po těžkém cvičení a během mírného „zahřátí“ se svalová vlákna typu I podílejí zvýšenou měrou na metabolismu laktátu.

Neregulovaná glykolýza, vyvolaná parenterální výživou obsahující fruktózu, je nyní předmětem historického zájmu.

Chyby metabolismu

Aktivita pyruvátdehydrogenázy (obr. 1) je narušena při vrozených chybách metabolismu, nedostatku thiaminu a endotoxinu.4 Při katabolismu bílkovin v důsledku kritického onemocnění nebo malignity vzniká alanin, který se přeměňuje na pyruvát. Jakékoli defekty Krebova cyklu nebo elektronového transportního řetězce způsobí hromadění pyruvátu.

Snížená jaterní clearance laktátu

Játra přijímají 25 % srdečního výdeje. Jaterní portální žíla zásobuje játra 75 % krevního průtoku a 50-60 % jejich kyslíku. Změny jaterního krevního průtoku a zásobování jater kyslíkem, stejně jako vlastní jaterní onemocnění, ovlivňují schopnost jater metabolizovat laktát.

Pouze při snížení jaterního krevního průtoku na 25 % normálu dochází ke snížení clearance laktátu. Při těžkém šoku dochází k saturaci vychytávání laktátu monokarboxylátovým transportérem, rozvoj intracelulární acidózy inhibuje glukoneogenezi a snížený průtok krve játry dodává méně laktátu k metabolismu. Za anaerobních podmínek se glykolýza stává převládajícím způsobem produkce energie v játrech. Játra se tak stávají spíše orgánem produkujícím laktát než využívajícím laktát pro glukoneogenezi (obr. 4).

Orální hypoglykemika

Glukoneogeneze dodává NAD+ potřebný k přeměně laktátu na pyruvát (obr. 4). Biguanidová perorální hypoglykemika inhibují jaterní a renální glukoneogenezi (ačkoli se zdá, že metformin ovlivňuje metabolismus laktátu pouze v přítomnosti poruchy funkce ledvin). Metformin je kontraindikován při poruše funkce ledvin a jater. Zásoba NAD+ je citlivá na požadavky jiných enzymových systémů, např. alkoholdehydrogenázy. To se stává významným při aktivaci intoxikací etanolem. Glukoneogeneze je narušena u diabetu I. typu.

Hartmannův roztok

Silný iontový rozdíl v Hartmannově roztoku je 28 meq l-1, což je blíže normální hodnotě 40-42 meq l-1 než fyziologický roztok 0,9 %, kde je SID nulový. Hartmannův roztok proto vede k menší hyperchloremické acidóze než fyziologický roztok 0,9 %. Laktát (29 mmol l-1) bude působit jako silný iont a může přechodně vést k acidóze, dokud nebude metabolizován játry.5

Sepse

Ačkoli nadprodukce laktátu fagocytujícími buňkami v reakci na endotoxin nebo tkáňové trauma odpovídá za část vzestupu laktátu při septických stavech, dochází také ke snížení jaterní extrakce a utilizace laktátu.

Chronické onemocnění

Snížená schopnost chronicky nemocných jater zpracovávat laktát se projeví, když se zvýší periferní produkce nebo dojde k dalšímu poškození jater.

Snížený mimojaterní metabolismus

Tkáně bohaté na mitochondrie nebudou schopny metabolizovat laktát, když selže jejich zásobování kyslíkem nebo když dojde k vnitřním abnormalitám oxidačních drah. Za takových okolností se stejně jako játra stanou spíše tkáněmi produkujícími laktát než tkáněmi spotřebovávajícími.

Snížené vylučování ledvinami

Ledviny zpracovávají laktát vylučováním, glukoneogenezí a oxidací. Vzhledem k tomu, že renální práh je 6-10 mmol l-1, je renální exkrece významná pouze při hyperlaktémii.

Laktát a kritická onemocnění

Koncentrace laktátu v krvi >5 mmol l-1 u pacientů s těžkou acidózou pH <7.35 nebo deficitem bazí větším než 6 s sebou nese 80% úmrtnost.6

Srdeční zástava a resuscitace

Celotělní hypoxie, ke které dochází při srdeční zástavě nebo těžké hypovolémii, spouští anaerobní metabolismus. Koncentrace laktátu přímo odráží buněčnou hypoxii. Proto během srdeční zástavy v nemocnici a 1 h po návratu spontánního oběhu koncentrace laktátu předpovídají přežití.7

Sepse

Během syndromu systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) nebo časné sepse může hyperlaktémie odrážet hypoxii tkání. Časné zvýšení dodávky kyslíku zlepšuje výsledek léčby.8 Interpretace koncentrací laktátu u pacientů s prokázanou sepsí je obtížná. Stabilní pacienti v sepsi mají zvýšenou dodávku kyslíku a hladiny tkáňového kyslíku obvykle překračují hodnoty, které spouštějí anaerobní metabolismus. Zhoršená clearance laktátu je obvykle významnější než jeho zvýšená produkce. Aerobní produkce laktátu u těchto pacientů se může podílet na modulaci metabolismu sacharidů při stresu.9 Dichloroacetát zvyšuje aktivitu pyruvátdehydrogenázy a snižuje koncentraci laktátu v krvi u septických pacientů, ale nemá žádný vliv na hemodynamiku nebo přežití.10

Infarkt střeva

Střevní hypoxie způsobuje anaerobní metabolismus. Játra přijímají více laktátu z portální žíly. Ten je zpočátku oxidován nebo přeměněn na glukózu periportálními hepatocyty. Bakteriální translokace a hluboké změny tekutin přispívají k oběhovému kolapsu. Celkové zásobení kyslíkem klesá. Endogenní uvolňování katecholaminů se snaží podpořit cirkulaci, ale také zvýší glykolýzu a tvorbu laktátu. S rozvojem šoku klesá průtok krve játry a intracelulární acidóza inhibuje glukoneogenezi z laktátu. Játra laktát spíše produkují než odstraňují. Střevní bakterie metabolizují glukózu a sacharidy na d-laktát. Ten je lidskou LDH metabolizován jen pomalu a přispívá ke stupňující se laktátové acidóze.

.