Genetické varianty v SNCA a riziko sporadické Parkinsonovy nemoci a klinické výsledky:

Abstrakt

Existuje stále více důkazů o podílu genetické náchylnosti na etiologii Parkinsonovy nemoci (PN). Genetické odchylky v genu SNCA jsou dobře prokázány na základě vazebných a celogenomových asociačních studií. Byly zjištěny pozitivní asociace jednonukleotidových polymorfismů (SNP) v genu SNCA a zvýšeného rizika vzniku PD. Úloha variant SNCA u jednotlivých znaků nebo fenotypů PD však není známa. Zde jsme provedli přehled současné literatury a identifikovali 57 studií provedených ve čtrnácti různých zemích, které zkoumaly varianty SNCA a náchylnost k PD. Výsledky jsme diskutovali na základě faktorů prostředí, anamnézy PD, klinických výsledků a etnické příslušnosti. Závěrem lze říci, že SNP v genu SNCA mohou modifikovat náchylnost k PD, což vede ke zvýšení nebo snížení rizika. Rizikové asociace některých SNP se mezi vzorky lišily. Za povšimnutí stojí, že nebyly nalezeny žádné studie u jihoamerické nebo africké populace. O vlivu těchto variant na konkrétní klinické aspekty PD, jako jsou motorické a nemotorické příznaky, je málo informací. Stejně tak je málo důkazů o možných interakcích mezi SNCA SNP a environmentálními faktory nebo progresí onemocnění. Je třeba rozšířit klinickou použitelnost těchto údajů a také prozkoumat roli SNCA SNPs v populacích s různým etnickým původem.

1. Úvod

Parkinsonova choroba (PD) je neurodegenerativní onemocnění, které je charakterizováno motorickou dysfunkcí, ale způsobuje také nemotorické deficity . Ačkoli etiologie PD zůstává nejasná, na vzniku onemocnění se podílí interakce mezi genetickými a environmentálními faktory . Celogenomové asociační studie (GWAS) identifikovaly varianty mnoha kandidátních genů, které přispívají k náchylnosti k PD, například varianty genu SNCA . Některé polymorfismy genu SNCA navíc patří mezi hlavní rizikové faktory sporadické PD .

Gen SNCA se nachází na lidském chromozomu 4 a kóduje protein alfa-synuklein. Fyziologická funkce alfa-synukleinu není zcela objasněna. Studie prokázaly klíčovou roli alfa-synukleinu v regulaci uvolňování neurotransmiterů, synaptické funkce a plasticity dopaminergních neuronů . Zapojení do dopaminergního přenosu a převažující přítomnost alfa-synukleinu v Lewyho tělíscích naznačují souvislost tohoto proteinu s etiologií PD. Genetické údaje navíc podporují úlohu alfa-synukleinu v patogenetickém procesu onemocnění. Například missense mutace v lokusu SNCA byly identifikovány u familiárních forem PD (A53T, A30P, E46K a H50Q) , stejně jako u sporadických pacientů s PD (A18T a A29S) . Dále duplikace a triplikace lokusu SNCA způsobují familiární parkinsonismus a korelují se závažností onemocnění .

Analýzy jednonukleotidových polymorfismů (SNP) ve studiích případů a kontrol provedených v různých populacích prokázaly souvislost mezi několika polymorfismy SNCA a rizikem PD. Často se například zkoumají varianty dinukleotidové repetice REP1 nacházející se v promotoru SNCA (SNCA-REP1) a 3′ nepřekládané oblasti (UTR) . Varianty v těchto oblastech mohou zvyšovat náchylnost k PD tím, že zasahují do vazebných míst transkripčních faktorů a vytvářejí nebo ničí cílová místa mikroRNA, což následně modifikuje genovou expresi .

Přestože je tento typ studií častý, výzkumy souvislosti mezi SNP a rizikem PD v různých populacích vykazují rozporuplné výsledky. Kromě toho jsou důsledky genetické variability na klinické fenotypy, stejně jako interakce mezi genetickými a environmentálními substráty, nedostatečně objasněny. V ideálním případě by údaje ze studií SNP zlepšily znalosti o patofyziologických drahách a pomohly zaměřit nejlepší terapeutický program. Cílem tohoto přehledu je identifikovat a porovnat hlavní asociační studie SNP provedené u různých populací. Diskutována je role polymorfismů SNCA jako rizikového faktoru PD a jejich souvislost s klinickými výsledky.

2. Literární rešerše

Provedli jsme rešerši v relevantních databázích PubMed/Medline a Scopus pro studie do července 2016 s použitím kombinace klíčových slov „polymorfismus“, „alfa synuklein“, „gen SNCA“ a „Parkinsonova nemoc“. Vybrali jsme články, které splňovaly následující kritéria pro zařazení: (a) články psané v angličtině; b) články, které popisovaly zkoumání SNP v genu SNCA; c) články, které měly k dispozici údaje o distribuci alel a genotypů; d) studie, které byly provedeny na lidech; e) studie zahrnující účastníky, u nichž byla diagnostikována Parkinsonova choroba. K provedení přehledu bylo vybráno 57 studií. Kromě toho, přestože nemusely nutně splňovat kritéria výběru, byly v celém článku zahrnuty další relevantní publikace, aby se rozproudila diskuse.

Z každé studie byly získány následující informace: autoři, rok vydání, země studované populace, počet pacientů a kontrolních subjektů, souvislost rizika s PD a zkoumání faktorů prostředí a klinických výsledků. Spojitost polymorfismů SNCA a náchylnosti k PD byla často hodnocena porovnáním frekvence rizikových alel a rizikových genotypů u pacientů a kontrol. Hodnoty poměru šancí (OR) a intervalu spolehlivosti (95% CI) udávaly charakteristiku a významnost asociace (hodnoty OR vyšší než 1 znamenaly zvýšené riziko a hodnoty nižší než 1 naznačovaly snížené riziko).

Tabulka 1 shrnuje hlavní údaje z 57 vybraných studií. Většina studií byla provedena na kavkazské a asijské populaci. Studie byly provedeny ve čtrnácti různých zemích (Mexiko, Čína, Rusko, Německo, Tchaj-wan, USA, Japonsko, Španělsko, Itálie, Irsko, Nizozemsko, Norsko, Austrálie a Řecko) a shromažďovaly pacienty z dvaceti zemí (Mexiko, Čína, Rusko, Německo, Tchaj-wan, USA, Japonsko, Španělsko, Itálie, Norsko, Nizozemsko, Srbsko, Irsko, Austrálie, Francie, Řecko, Polsko, Švédsko, Írán a Austrálie). Velikost vzorků se pohybovala od 91 do 5302 pacientů ve skupinách PD. Průměrný věk při vzniku PD se pohyboval od 45,2 do 68,2 let.

3. Tabulka 1

Charakteristika hodnocených studií. SNP a riziko Parkinsonovy choroby

GWAS identifikovaly 28 různých lokusů, které modifikují individuální riziko vzniku PD, a naznačují, že genetické faktory se podílejí na nejméně jedné čtvrtině celkové variability odpovědnosti za vznik PD . Dva nejkonzistentnější geny pro náchylnost ke sporadické PD jsou geny pro alfa-synuklein (SNCA) a mikrotubulární protein tau (MAPT), které mohou mít nezávislý nebo společný vliv na riziko PD . Kromě toho varianty v dalších genech, které byly dříve spojovány s autozomálními formami (LRRK2, PARK16-18 a GBA), rovněž prokázaly souvislost s rizikem PD . Na základě hodnot poměru šancí a intervalů spolehlivosti ve vybraných studiích vykázalo statisticky významný vliv na náchylnost k PD třicet devět různých SNP v genu SNCA: devět variant na 5′ konci, devět variant v blízkosti 3′ konce a 25 variant v intronu (tabulka 2). Umístění šesti nejčastěji zkoumaných SNP v genu SNCA je znázorněno na obrázku 1.

. Varianta Region Alely Studie s významnou asociací s rizikem PD REP1 Promotor 259 bp/261 bp/263 bp () (↓) rs1372519 Promotor A/G (↓) rs2301134 Promotor C/T () rs2301135 Promotér C/G (↓) rs2619361 Promotor A/C () rs2619362 5′ region C/T () rs2619363 5′ oblast G/T () rs2619364 5′ region A/G () rs2583988 5′ region C/T () rs2119787 Intron A/G (↓) rs2197120 Intron A/G (↓) rs2572324 Intron C/T () rs2583959 Intron C/G () rs2736990 Intron T/C () (↓) rs2737020 Intron C/T (↓) rs2737029 Intron C/T () rs2737033 Intron A/G () rs356164 Intron C/G (↓) rs356168 Intron A/G () rs356186 Intron A/G (↓) rs356203 Intron A/G () rs356204 Intron A/G () rs3822086 Intron C/T (↓) rs3857057 Intron A/G () rs3857059 Intron A/G () rs6848726 Intron C/T (↓) rs7684318 Intron C/T () rs7689942 Intron C/T () rs894278 Intron G/T () rs1372520 Intron C/T () (↓) rs10018362 Intron C/T () rs2737012 Intron C/T () rs3756063 Intron C/G () rs3775423 Intron C/T Př. () rs356221 3′ region A/T () rs356165 3′ region A/G () rs356182 3′ region A/G () rs356218 3′ region A/G () rs356219 3′ region A/G () rs356220 3′ region C/T () (↓) rs356225 3′ region C/T () rs181489 3′ region C/T () rs11931074 3′ oblast G/T () (↓)

SNP: jednonukleotidový polymorfismus. Viz tabulka 1. Šipky označují, zda SNP zvyšoval () nebo snižoval (↓) náchylnost k PD v každé studii na základě hodnot poměru šancí a intervalů spolehlivosti.

Tabulka 2

Jednonukleotidové polymorfismy (SNP) v SNCA spojené s Parkinsonovou chorobou.

Obrázek 1

Diagram znázorňující umístění hlavních SNP v lidském genu SNCA zkoumaných v této studii: SNCA-REP1 (oblast promotoru), rs2736990 (intron 4), rs356165 (3′ UTR) a rs356219, rs356220 a rs11931074 (3′ konec). Černé rámečky označují přeložené exony, šedé rámečky nepřeložené oblasti a bílá čára označuje introny.

Byly navrženy dva hlavní bloky vazebné nerovnováhy v genu SNCA: (1) 5′ blok, který se táhne od oblasti promotoru-enhanceru k exonu 4, a (2) 3′ blok, který zahrnuje intron 4, 3′ UTR a oblast 3′ konce genu. SNP v bloku 3′ vykazovaly výraznější asociaci s PD. Největší počet významných markerů v bloku 3′ napříč různými populacemi naznačuje hlavní kauzální účinek variant umístěných na konci 3′ ve srovnání s koncem 5′. Blok 3′ obsahuje prvky s vyšší mírou zachování napříč druhy, což zdůrazňuje jeho biologický význam .

Polymorfní mikrosatelit REP1 (D4S3481) v promotorové oblasti SNCA je jedním z nejčastěji zkoumaných polymorfismů a ve třinácti článcích byl označen za rizikový faktor . Oblast REP1 hraje klíčovou roli v regulaci exprese proteinu alfa-synukleinu. Varianty v REP1 jsou jediným předpokládaným funkčním polymorfismem identifikovaným v rámci lokusu SNCA. SNP REP1 je trialelický polymorfismus s nejdelší (263 bp) a středně dlouhou (261 bp) alelou, které jsou obvykle spojeny se zvýšeným rizikem vzniku PD, jak bylo zjištěno ve studiích se severoamerickými , německými , řeckými a nizozemskými vzorky. V roce 2006 poskytla metaanalýza zahrnující více než 5 000 subjektů přesvědčivé důkazy, že alela 263 bp je častější u případů a že alela 259 bp je častější u kontrol (což svědčí o sníženém riziku PD) . Další čtyři SNP v oblasti 5′ (rs2619362, rs2619363, rs2619364 a rs2583988) přispěly ke zvýšení rizika PD v severoamerické a evropské populaci.

S náchylností k PD bylo spojeno 25 intronických variant, ačkoli přesná funkce těchto variant lidského SNCA není dosud známa. SNP rs2736990 v intronu 4 byl nejčastější, s výjimkou jedné studie ; tento SNP byl konzistentním rizikovým faktorem pro PD. Podobně SNP rs2572324, rs7684318 a rs894278 rovněž zvyšovaly náchylnost ke sporadické PD . Naopak významné snížení rizika PD bylo zjištěno u SNP rs356186 v italských , severoamerických a irských vzorcích.

Nejnověji byly jako rizikové faktory PD identifikovány také SNP nacházející se v blízkosti 3′ konce. V rámci oblasti 3′ se většina studií zaměřila na rs356219, rs11931074 a rs356165. Z nich byl nejvíce zkoumán SNP rs356219, který ve dvanácti studiích vystupuje jako konzistentní rizikový faktor pro PD. Varianty v oblasti 3′ pravděpodobně zvyšují expresi SNCA v důsledku chybné regulace posttranskripční kontroly. V 3′ nepřekládané oblasti (UTR) se nacházejí cílová vazebná místa pro dvě mikroRNA (mir-7 a mir-153) a změny v těchto oblastech mohou ovlivnit stabilitu mRNA a translaci . Dále byly mir-7 a mir-153 ve studiích na lidech spojeny s expresí mRNA SNCA . SNP rs356219 vykázal robustní asociaci jako společný marker náchylnosti ve dvanácti studiích s pacienty z Ruska , Německa , Španělska , Japonska , Číny , USA , Spojeného království a Nizozemska . Podobně SNP rs11931074 prokázal významnou asociaci se zvýšeným rizikem PD v sedmi studiích, z nichž čtyři byly provedeny na čínských vzorcích .

Varianty rs356221, rs356165 a rs356182 v 3′ UTR rovněž významně přispívají ke zvýšení rizika PD v Německu , USA , Číně , na Tchaj-wanu a v Nizozemsku . Tato zjištění posilují úlohu posttranskripčního mechanismu v etiologii PD. Nejvýraznější byla varianta rs356165 .

4. Interakce SNP SNCA a environmentálních faktorů

Přes význam environmentálních údajů pro pochopení etiologie PD většina studií obsahuje jen málo informací o možných asociacích mezi SNP SNCA a environmentálními faktory nebo neobsahuje žádné informace (tabulka 3).

Faktory prostředí Studie Výsledky Kouření U jedinců s GG-genotypy rs356219 a TT-rs356220 a nositelé alely REP1-263 bp, kteří nikdy nekouřili, měli významně zvýšené riziko PD. Příjem kávy Žádné SNP nebyly s tímto faktorem významně spojeny. Expozice pesticidům Chung et al. zjistili naznačenou souvislost mezi C-rs3775423 a expozicí pesticidům. Pití alkoholu Brighina et al. zjistili nezávislé účinky na konzumaci alkoholu a REP1-SNCA. Užívání alkoholu bylo spojeno se sníženým rizikem PD. Úraz hlavy Úraz hlavy zvyšuje riziko PD, zejména pokud k němu dojde před 30. rokem věku; bez významné souvislosti s SNCA SNP.

Viz tabulka 1.

Tabulka 3

Asociace environmentálních faktorů PD se SNP v SNCA.

Sporadická PD se považuje za výsledek komplexních interakcí mezi genetickými a environmentálními rizikovými faktory. Bylo zjištěno, že profesionální expozice pesticidům, život na venkově a pití vody ze studny zvyšují riziko PD . Naopak kouření cigaret a příjem kofeinu byly označeny za protektivní faktory. Dále, i když méně konzistentně, bylo snížené riziko PD spojeno s pitím alkoholu . V několika studiích byly zkoumány potenciální interakce mezi SNCA SNP a expozicí pesticidům, kuřáckými návyky, úrazy hlavy nebo pitím kávy a alkoholu . Celkově údaje prokázaly některé párové interakce, avšak bez dosažení signifikantní úrovně po Bonferroniho korekci. Například ačkoli Miyake et al. , Chung et al. a Gao et al. zjistili významný ochranný účinek kuřáckých návyků proti PD, což potvrzuje epidemiologické údaje, pouze první studie zjistila významné interakce mezi SNP rs356219 a rs356220 a kouřením.

Metaanalýzy posílily inverzní vztah mezi kouřením cigaret a rizikem PD důsledněji než jiné environmentální faktory (život na venkově, spotřeba vody ze studny, zemědělství a používání pesticidů). Jedním z mechanismů, které by měly být základem této neuroprotekce, je snížení hladiny enzymu monoaminooxidázy B (MAO B), izoformy, která selektivně metabolizuje dopamin, v mozku. Toto snížení by zvýšilo hladinu dopaminu a snížilo produkci peroxidu vodíku a míru oxidačního stresu . Alternativním vysvětlením je, že kouř indukuje aktivitu enzymu cytochromu P-450. Tento enzym je zodpovědný za metabolismus antipsychotik a detoxikaci některých environmentálních toxinů, jako je MPTP . V tomto ohledu studie případů a kontrol provedená v evropských zemích zkoumala polymorfismy s významem pro expresi a metabolismus látek obsažených v tabákovém kouři v mozku a potvrdila významné interakce SNP v genech rodiny enzymů cytochromu P-450 (GSTM1, GSTP1 a NAT2). Nejsou však k dispozici žádné informace o mechanismech, které by vysvětlovaly biologickou interakci mezi genotypy SNCA a kouřením cigaret.

5. Interakce SNCA SNP a klinických výsledků PD

Vliv polymorfismů na fenotypovou variabilitu PD zůstává nejasný. Jen málo studií se totiž konkrétně zabývalo jejich souvislostmi s konkrétními aspekty onemocnění, jako je historie onemocnění a klinické výsledky (tab. 4).

. Proměnné Studie Výsledky Věk při nástupu SNP byly spojeny s časnějším nástupem PD: REP1-263 bp ; C-rs2736990 ; G-rs894278 ; G-rs356219 ; G-rs356215 Motorické výsledky Wang a kol. zjistili protektivní vztah mezi nositeli alely T-rs11931074 a motorickou závažností. Ritz et al. zjistili, že alely REP1-263 bp a G-rs356165 zvyšují riziko rychlejšího poklesu motorických funkcí, zatímco Markopoulou et al. prokázali, že alela REP1-263 bp snižuje riziko rozvoje motorických poruch Výsledky poznávání Markopoulou et al. prokázali zvýšené riziko kognitivních poruch u nositelů alely REP1-259 bp. Guella et al. zjistili významnou asociaci C-rs10018362, T-rs7689942, a G-rs1348224 alel s PD s demencí Úzkost a deprese Žádné SNP nebyly významně spojeny s příznaky Autonomní poruchy a poruchy spánku Žádné SNP nebyly významně spojeny se symptomy Hyposmie V Chen et al.’studie , genotyp TT-rs11931074 zvýšil riziko hyposmie u PD

Viz tabulka 1. Použité dotazníky: Unified Parkinson Disease Rating Scale-III a Hoehn and Yahr. Použité dotazníky: Mini-Mental State Examination, Frontal Assessment Battery, Montreal Cognitive Assessment, Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease Cognition, Hopkins Verbal Learning Test-Revised, Letter-Number Sequencing Test and Trail Making Test, Semantic and Phonemic Verbal Fluency Tests a Benton Judgment of Line Orientation test. Použité dotazníky: Hamiltonova stupnice hodnocení deprese a úzkosti a Beckův inventář deprese. Použité dotazníky: Dotazník poruch chování ve spánku REM a škály pro výsledky u Parkinsonovy nemoci: autonomní, noční spánek, denní spavost a psychiatrické komplikace.

Tabulka 4

Asociace klinických aspektů PD a SNP v rámci SNCA.

Věk při nástupu onemocnění je nejčastěji zkoumaným a dobře stanoveným aspektem historie onemocnění. Polymorfismy nacházející se v promotoru (REP1), intronech (rs2736990, rs894278) a 3′ oblasti (rs356219 a rs356165) jsou navrženy jako prediktory časnějšího nástupu PD v australských a čínských , španělských , německých a britských vzorcích. Identifikace genetických rysů spojených s nástupem PD má relevantní potenciál pro terapeutické zacílení. Vzhledem k tomu, že neurodegenerace předchází vzniku motorických příznaků , je velmi důležité předpovědět riziko vzniku PD ještě před klinickými projevy.

Přestože se očekává, že varianty SNCA budou mít vliv na jednotlivé znaky nebo fenotypy sporadické PD, tato souvislost byla ve studiích málo prozkoumána. V longitudinální studii se severoamerickým vzorkem Ritz et al. prokázali, že varianta promotoru REP1-263 bp a alela G-rs356165 jsou rizikovými faktory rychlejší motorické progrese u pacientů s PD kavkazské i jiné rasy (OR 1,66; 95% CI: 0,96-2,88). Wang et al. zjistili protektivní souvislost mezi alelou T-rs11931074 a motorickou závažností. Markopoulou et al. však na větším vzorku kavkazských pacientů prokázali, že alela REP1-263 pb snižuje riziko vzniku motorických poruch. Tato odlišnost může být důsledkem rozdílů v metodách hodnocení motoriky. Podle Markopoulou et al. mohou tyto rozdíly také naznačovat dvojí a časově závislou roli SNCA.

Narušení čichových funkcí je běžným nemotorickým rysem PD v raném stadiu a genotyp TT-rs11931074 může zvyšovat riziko hyposmie u případů PD .

Mnoho dalších studií poukázalo na slabé nebo chybějící asociace s klinickými výsledky, jako je úzkost nebo deprese , poruchy spánku a autonomie a kognitivní poruchy. Pokud jde o kognitivní funkce, Markopoulou et al. prokázali, že alela REP1-259 pb zvyšuje riziko kognitivních výsledků. Trotta et al. zjistili významné asociace alel C-rs10018362, T-rs7689942 a G-rs1348224 s PD s demencí a také identifikovali specifický haplotyp v intronu 4 SNCA (C-rs62306323 a T-rs7689942) spojený se zvýšeným rizikem PD s demencí. Je důležité zmínit, že omezené údaje o asociacích SNP s fenotypem PD v průřezových studiích mohou souviset s jednou událostí klinického hodnocení, což by mohlo maskovat možné účinky. Studie takových asociací by mohly poskytnout důležitou klinickou použitelnost významných zjištění genotypizačních studií. K lepšímu pochopení toho, jak genetické faktory přispívají k PD, je zapotřebí více studií hodnotících specifické klinické aspekty, zejména s longitudinálním designem.

6. Biologické účinky SNP SNCA

Existuje stále více důkazů podporujících biologické účinky genetických variant v SNCA, pravděpodobně prostřednictvím modifikace exprese alfa-synukleinu. Ze studií uvedených v tabulce 5 byly zkoumány asociace variant SNCA-REP1 a 3′ (rs356219 a 11931074) a periferních hladin alfa-synukleinu u čínské a severoamerické populace. Mata et al. zjistili asociaci genotypu CC-356219 se zvýšenými plazmatickými hladinami alfa-synukleinu. Variace v oblasti REP1 by mohla ovlivnit transkripční aktivitu zvýšením exprese alfa-synukleinu a následnou akumulací proteinu . Duplikace a triplikace SNCA u familiární PD byly spojeny se zvýšenou hladinou exprese mRNA a se závažností onemocnění .

Studie SNP Riziková alela Výsledky Hu et al. rs11931074 T Alela byla spojena se sníženou hladinou alfa-.synukleinu v séru REP1 Různé alely a genotypy neměly vliv na hladiny alfa-synukleinu v séru Mata et al. rs356219 C CC genotyp koreloval se zvýšenými hladinami alfa-synukleinu v plazmě Fuchs et al. rs2583988 T Žádná korelace s hladinami alfa-synukleinu v mRNA nebo proteinu REP1 261 pb 256 pb/256 bp genotyp byl spojen s nižšími hladinami alfa-synukleinu hodnocenými ve vzorcích krve; žádný vliv ve vzorcích mozku rs356219 C CT genotyp koreloval s vyššími hladinami SNCA mRNA v substantia nigra a TT genotyp vykazoval vyšší hladiny SNCA mRNA v mozečku; žádný vliv ve vzorcích krve McCarthy et al. rs2736990 G Ve 3 SNP, GG genotyp koreloval se zvýšeným poměrem exprese mRNA SNCA112 ve frontální kůře rs356165 G rs356219 G McCarthy et al. rs3857059 G Není korelace mezi genotypy a poměrem hladin exprese SNCA112 mRNA rs17016074 A Cardo et al. rs356165 rs11931074 G T Žádné významné rozdíly pro hladiny izoforem SNCA mezi jednotlivými hodnocenými genotypy v mozkových tkáních

Postmortální studie.

Tabulka 5

Interakce mezi hladinami alfa-synukleinu a SNP SNCA.

V postmortálních studiích mozkové tkáně byly SNP v oblasti 3′ rs356219 , rs356165 a rs11931074 spojeny se zvýšenou expresí genu. U rs356219 koreloval heterozygotní genotyp CT s vyššími hladinami SNCA-mRNA v substantia nigra pacientů s PD. Avšak protektivní genotyp TT byl doprovázen vyšší expresí v mozečku, což je struktura, která je v průběhu PD zachovalejší . Podobně nositelé alely G-rs356219 vykazovali vyšší hladiny izoformy SNCA112-mRNA ve frontální kůře . Dále pacienti s PD vykazovali vyšší hladiny transkriptů SNCA-112 a SNCA-98 v mozečku a týlní kůře ve srovnání s kontrolami .

Linnertz a kol. zkoumali vliv SNCA SNP v 5′ a 3′ oblastech na expresi SNCA v postmortálních mozcích neurologicky normálních subjektů. V případě REP1 genotyp 256 bp/256 bp koreloval s nižšími hladinami SNCA-mRNA, což potvrzuje hypotézy, že snížené hladiny SNCA chrání před onemocněním. Neočekávaně ochranné genotypy AA-rs356219 a AA-rs365165 v oblasti 3′ korelovaly s vyššími hladinami SNCA-mRNA v temporální kůře a substantia nigra, což poukazuje na rozšířený regulační účinek této oblasti na celkové hladiny SNCA-mRNA.

Co se týče studií in vivo, u pacientů s genotypem SNP rs2583988 nebyly přítomny změny v hladinách alfa-synukleinu v mononukleárních buňkách periferní krve, zatímco hladiny proteinu byly sníženy v případě absence rizikové alely REP1 . V případě SNP v oblasti 3′, zatímco nositelé alely T-rs11931074 vykazovali snížené hladiny proteinu v séru , vyšší hladina alfa-synukleinu v plazmě byla pozorována u nositelů alely C-rs356219 .

7 . Genetické pozadí, etnicita a účinek SNCA SNP

Metodologické aspekty, jako jsou rozdíly ve velikosti vzorku, kontrola stratifikace populace a statistické analýzy, mohou vysvětlit rozdíly v účincích SNP mezi různými studiemi. Kromě toho je běžné vyloučit vliv matoucích proměnných jako pohlaví, věk a etnický původ, které mohou výsledky podstatně modifikovat.

Většina studií byla provedena v zemích Evropy, Severní Ameriky a Asie, tedy v populacích s převážně kavkazským a asijským genetickým pozadím. Navzdory skutečnosti, že etnické rozdíly mohou bránit zobecnění výsledků genetických studií, mnoho SNP vykazovalo podobné účinky u skupin s různým genetickým pozadím. Například SNP rs356219 zůstal důležitým rizikovým faktorem pro PD ve studiích provedených v rámci severoamerické , španělské , ruské a čínské populace. Nicméně vzhledem k významu výsledků a perspektivám klinického pokroku se zdá být nezbytné rozšířit tato šetření na další kontinenty, aby bylo možné potvrdit, zda jsou tyto genetické účinky konzistentní napříč různými populacemi, a ověřit důsledky heterogenity mezi populacemi.

Nakonec je kromě variant v genu SNCA nutné zvážit roli interakcí mezi více genetickými variantami v riziku onemocnění a klinickém profilu. Například při zkoumání fenotypové rozmanitosti u PD byla zjištěna souvislost mezi SNCA a MAPT. Tato asociace přispěla ke zvýšené kognitivní a motorické závažnosti u čínského vzorku a ovlivnila rozvoj kognitivní poruchy a demence u britského vzorku . Kromě toho byly polymorfismy v GAB a LRRK2 spojeny s dřívějším věkem při nástupu u evropsko-americké populace, respektive u španělského vzorku. Také u Severoameričanů předpovídaly varianty APOE nižší kognitivní výkon u pacientů s PD .

8. Závěry

Tento přehled shromáždil příspěvky polymorfismů v genu SNCA k náchylnosti k PD a klinickým fenotypům. Ve většině studií bylo poukázáno na vliv polymorfismů ve více oblastech genu SNCA, jako je promotorová oblast (REP1-SNCA), 3′ konec (např. rs11931074 a rs356219), 3′ nepřekládaná oblast (např. rs356165) a introny (např. rs7684318, rs894278 a rs276990). Kromě toho zdůrazňujeme, že je nutné rozšířit klinickou použitelnost těchto údajů a také prozkoumat roli variant SNCA v populacích s různým etnickým původem.

Konflikty zájmů

Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.

Poděkování

Autoři by chtěli poděkovat financujícím agenturám Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) (Grant no. 402054/2010-5), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Norte (FAPERN/PRONEX) a Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) (grant č. 2015/12308-5)

.