Genetika tváře

Tváří v tvář se většinou poznáváme a komunikujeme mezi sebou. Rozpoznávání jednotlivých tváří je možné jen proto, že lidský obličej je tak nesmírně variabilní. Extrémní podoba obličeje jednovaječných dvojčat, která zdědila od každého ze svých rodičů stejné verze jednotlivých genů, a mají tedy identické genotypy, ukazuje, že různé rysy obličeje, podle kterých rozpoznáváme lidi, jsou dědičné. To znamená, že jsou většinou určeny konkrétními kombinacemi genetických variant zděděných po rodičích. Genetickou variantou rozumíme verzi určitého genu, která se na daném místě v DNA liší od jiných verzí téhož genu. Skutečnost, že rysy obličeje jednovaječných dvojčat vychovávaných odděleně jsou si stejně podobné jako u dvojčat vychovávaných společně, silně podporuje názor, že vliv prostředí na rysy obličeje je obvykle velmi omezený.

Rysy obličeje, jako je tvar nosu, ustupující brada nebo „habsburský ret“, se v rodinách často dědí z generace na generaci. Naším cílem bylo identifikovat specifické genetické varianty, které určují konkrétní rysy obličeje. Náš úspěch v tom, že jsme toho byli schopni, což se dosud nikomu nepodařilo, závisel na použití složitých statistických postupů při analýze snímků obličeje lidských dobrovolníků.

Naším výchozím bodem byla rozsáhlá sbírka trojrozměrných snímků obličeje pořízených špičkovou komerční kamerou. Tyto snímky nám po určité manipulaci poskytly definici každého obličeje jako 30 000 bodů na povrchu obličeje, tedy vlastně trojrozměrnou mapu obličeje. Abychom mohli porovnat rysy různých obličejů, překryli jsme všechny snímky obličejů ve vzájemném vztahu. To se provádí tak, že se obrazy nejprve překryjí vzhledem k několika orientačním bodům, například na špičce nosu nebo v koutcích očí či úst. Tento postup se spíše podobá postupu, který před téměř 150 lety použil Francis Galton, průkopník studia obličejů a dvojčat, ale nyní máme k dispozici sofistikované počítačové nástroje a špičkové kamery, které nesmírně zlepšují rozsah, v jakém můžeme všechny snímky vzájemně překrýt.

Použili jsme dobrovolníky ze tří zdrojů: a) 1832 unikátních dobrovolníků z naší velmi dobře charakterizované studie People of the British Isles (PoBI), b) 1567 unikátních dvojčat z kohorty TwinsUK, přibližně stejný počet identických a neidentických dvojčat, a c) 33 snímků východních Asiatů, převážně Číňanů.

Mít k dispozici snímky obličejů dvojčat nám umožnilo další důležitý krok v analýze, a to určit rysy obličeje, které mají pravděpodobně vysokou dědičnost. Dva jedinci, kteří jsou jednovaječná dvojčata, mají stejný soubor genetických variant (sekvencí DNA). Právě tyto varianty určují jejich obličejové rysy a vedou k velmi podobným obličejům. Rysy obličeje jsou definovány přiřazenými skupinami bodů na obličeji, spíše jako kopce a údolí na
třírozměrné mapě.

Poloha bodu na obrazu obličeje jednoho člena páru jednovaječných dvojčat by měla být velmi podobná poloze odpovídajícího bodu na obrazu druhého dvojčete. Míra, do jaké se liší, bude měřítkem negenetických vlivů prostředí na polohu tohoto bodu na obličeji. Naproti tomu dva jedinci, kteří nejsou identickými dvojčaty, mohou mít různé genetické varianty určující alespoň některé rysy jejich obličeje. Poloha stejného bodu na zobrazení obličeje jednoho z jednotlivých neidentických dvojčat proto nebude mít tendenci být tak blízko poloze odpovídajícího bodu na zobrazení druhého dvojčete, jako kdyby se jednalo o identická dvojčata. Míra, do jaké jsou body u neidentických dvojčat dále od sebe než u dvojčat identických, je mírou genetického vlivu na tento bod, kterou genetici nazývají dědičnost. Pomocí dalších složitých statistických postupů můžeme každý bod na obličeji zvážit podle jeho dědičnosti měřené tímto způsobem.

Důsledek tohoto vážení je vidět na obrázku 1, na kterém jsme vynesli četnosti bodů na profilu obličeje, které mají různou dědičnost. Stupeň dědičnosti pro libovolné místo se pohybuje od 1, pokud je měření vždy naprosto stejné u párů jednovaječných dvojčat, ale odlišné u
neidentických dvojčat, až po 0, pokud jsou rozdíly mezi jednovaječnými dvojčaty stejné jako mezi neidentickými dvojčaty, a jsou tedy fakticky všechny
negenetické, primárně podmíněné prostředím. Červené sloupce jsou pro vážené hodnoty, modré pro původní hodnoty a fialové pro překrývání. Červený profil je zřetelně v průměru vyšší a mnohem užší než modrý, což ukazuje příznivý vliv vážení.

Dalším úkolem je definovat rysy obličeje, které budou použity pro genetickou analýzu, na základě skupin souvisejících bodů. K tomu použijeme body vážené heritabilitou za předpokladu, že tím získáme rys, který bude celkově pravděpodobněji dědičný než rys získaný pomocí nevážených bodů. Vážené body byly použity pro to, čemu statistici říkají PCA, což znamená analýza hlavních komponent. Jedná se o způsob, jak z dat vytáhnout znaky, které jsou nejvíce variabilní. Každá PCA, a těch může být u složitých dat, jako jsou snímky obličeje, až 50 nebo více, je sama o sobě mírou rysu obličeje, obdobou vzdálenosti mezi očima, která však efektivně spojuje různá měření založená na skupině bodů do jediné hodnoty.

Při definování rysů obličeje jsme dosud nevyužívali žádné specifické genetické informace. Máme genetické informace založené na DNA o přibližně 500 000 variantách pro každého z přibližně 1500 jedinců z našich dobrovolníků PoBI, pro které máme snímky, a pro podobný počet dobrovolníků TwinsUK se snímky. Dalším krokem proto bylo hledání konkrétních genetických variant, které významně souvisely s našimi rysy obličeje založenými na PCA.

Náš přístup ke genetické analýze vychází z myšlenky, že rozdíly v rysech obličeje by měly být analyzovány jako diskrétní, individuálně identifikovatelné charakteristiky, nikoli jako kvantitativní míra, jako je například výška člověka. Nemůžeme rozpoznat člověka jen podle jeho výšky nebo podle jediného kvantitativního rysu obličeje, jako je vzdálenost mezi očima nebo poměr výšky a šířky obličeje. To řešíme tak, že se zaměříme na ty jedince, kteří se nacházejí v extrémních horních nebo dolních 10 % každé z hodnot daných PCA, a ptáme se, zda sdílejí některý nebo více z 500 000 genetických markerů více než ti jedinci, kteří se v těchto extrémech nenacházejí. Pomocí dobrovolníků People of the British Isles jsme z 500 000 testovaných variant genů vybrali kandidátské varianty genů pro další analýzu na základě významnosti rozdílu mezi extrémními a neextrémními skupinami a na základě velikosti tohoto rozdílu. Poté jsme se ptali, zda se některý z těchto kandidátních efektů opakuje u přibližně 1500 dobrovolníků TwinsUK. Tímto způsobem jsme identifikovali tři specifické a replikované genetické varianty s relativně velkými účinky, dvě pro rysy obličejových profilů a jednu pro oblast kolem očí. Každá z těchto tří variant má
partnera s jinou sekvencí DNA na stejné kritické pozici a v každém případě má pozitivně asociovaná varianta PoBI populační frekvenci přibližně 10 %, přičemž partner má vyšší frekvenci přibližně 90 %. Přidruženou variantu nazýváme a a jejího partnera A, a protože se geny vyskytují v párech, existují tedy tři kombinace těchto variant, aa, Aa a AA.

První z těchto variant, nalezená v genu zvaném PCDH15, zvýšila pravděpodobnost výskytu ženských rysů zobrazených na obrázku 2C více než sedmkrát u těch britských žen, které nesly obě kopie varianty (aa), ve srovnání s těmi, které měly pouze jednu (Aa) nebo žádnou kopii (AA) varianty. Tato varianta je také spojena s rysy, které se liší mezi dobrovolnicemi ze Spojeného království a východní Asie. Všimněte si ohrnutého konce nosu a horního rtu a ustoupené brady na obrázku 2A, což je průměr čínských tváří, a na obrázku 2B, více čínské skupiny osob PoBI, a porovnejte je s obrázkem 2C. Produkt genu PCDH15 se nachází v čichových buňkách a chrupavce nosu vyvíjejících se myší, což odpovídá
možnému vlivu varianty, kterou jsme zjistili u lidí, na nos.

Druhá varianta, v genu zvaném MBTPS1, je spojena s odlišností obličeje znázorněnou na obrázku 3.

. Tento rozdíl byl pozorován u žen a výrazná podskupina obličejů nesla obě kopie varianty (aa). V tomto případě je genetická varianta spojená s horním extrémním fenotypem (obrázek 3A) přítomna (pravděpodobně jako aa) u africké zelené opice, makaka a paviána olivového, zatímco její partner, společná varianta, je přítomna (pravděpodobně jako AA) u orangutana, gorily, šimpanze a marmoše, což naznačuje, že tento variantní rozdíl může souviset s rozdíly v obličeji mezi těmito skupinami primátů.

Třetí varianta, v genu nazvaném TMEM163, je u obou pohlaví spojena s rozdílem v očích, jak je znázorněno na obr. 4. Defektní verze tohoto genu má potenciální roli v onemocnění zvaném mukolipidóza typu IV, což je stav občas doprovázený abnormalitami v obličeji, zejména v okolí očních víček. V našich studiích je právě podskupina jedinců nesoucích obě kopie varianty (aa) spojena s horním extrémem, znázorněným na obrázku 4A. Všimněte si, že šířka a výška očí (od spodní části obočí po horní část víčka) jsou u horního extrému větší než u dolního extrému.

Každá ze tří genetických variant, které se nám podařilo spojit se specifickým rysem obličeje, zvyšuje pravděpodobnost výskytu specifického rysu více než sedminásobně
u těch britských dobrovolníků, kteří jsou nositeli obou kopií (aa) varianty, ve srovnání s těmi, kteří mají pouze jednu (Aa) nebo žádnou (AA) kopii varianty.

Úspěch při hledání těchto genetických variant závisí do značné míry na naší schopnosti identifikovat rysy obličeje, které mají vysokou dědičnost na základě dat dvojčat, a na výběru extrémů pro studium asociací genetických variant. Zdá se pravděpodobné, že v budoucnu bude pomocí námi popsaných přístupů nalezeno mnohem více specifických a relativně velkých účinků genetických variant na rysy lidského obličeje. To otevírá cestu k odhalení molekulárních mechanismů, kterými genetické varianty určují mimořádnou variabilitu vzhledu lidské tváře.