Budova byla původně postavena v roce 1887 jako součást dvou dvojčat v neoklasicistním stylu od Gaetana Kocha. Na počátku 20. století byla přestavěna na luxusní hotel. Nový hotel byl přepracován architektem Mauriziem Papirim a designérem Adamem D. Tihanym. Hotel zahrnuje křídlo, které nechal v roce 1705 postavit papež Klement XI. jako sklad obilí. V suterénu jsou přes sklo vidět některé ruiny Diokleciánových lázní.
Hotel byl jedním ze sítě Boscolo Hotels provozované rodinou Boscolo, která kdysi měla v Evropě osm pětihvězdičkových hotelů. V roce 2011 se stal součástí řetězce Autograph Collection by Marriott. Společnost Gruppo Boscolo byla v roce 2017 převzata společností Värde Partners a hotel Boscolo Exedra Roma byl v dubnu 2018 rebrandován na Palazzo Naiadi (starý název náměstí) poté, co byl zařazen do nově spuštěného hotelového řetězce The Dedica Anthology. V lednu 2020 koupila Palazzo Naiadi a sedm dalších hotelů The Dedica Anthology evropská investiční a developerská společnost Covivio a oznámila, že Palazzo Naiadi bude členem NH Collection, kterou spravuje madridská společnost NH Hotel Group.
Dne 19. června 2013 zemřel v nemocnici po infarktu v tomto hotelu herec James Gandolfini.