Antidepresiva „mají sklon k destabilizaci nálady, což sráží jak hypomanické, tak manické epizody“ – tento jev se nazývá hypomanie spojená s antidepresivy (AAH).1 Ačkoli je tento stav nejčastěji spojován s bipolární depresí, byl zaznamenán i u unipolární deprese a u neafektivních stavů, jako jsou úzkostné poruchy.1 Kvůli potenciálnímu výskytu AAH je užívání antidepresiv u pacientů s bipolární poruchou (BP) kontroverzní.2
Nový přehled se zabývá AAH u osob s diagnózou unipolární deprese, zkoumá rizikové faktory, koncepční modely a léčbu.1 Autoři definují AAH jako „hypomanii vyskytující se krátce po zahájení nebo zvýšení dávky antidepresiv u jedinců léčených pro unipolární depresivní poruchu bez předchozí diagnózy BP.“
Vedoucí autor Nav Gill, MB, BS, psychiatry registrar, St Vincent’s Hospital, Sydney, Austrálie vysvětlil, že přehled byl motivován „setkáváním se s četnými pacienty v klinické praxi, u nichž se po zahájení léčby antidepresivy objevily hypomanické příznaky, a následným klinickým dilematem týkajícím se počáteční a dlouhodobější léčby, navíc diagnostickou nejistotou.“
Dr Gill uvedl pro Psychiatry Advisor, že toto dilema se odehrává „v kontextu omezených místních a mezinárodních klinických pokynů a konsenzu, zda tyto případy odrážejí skutečné poruchy bipolárního spektra nebo přechodné nežádoucí účinky léků.“
Pokračovat ve čtení
Spoluautor Adam Bayes, MB, BS (Hons), MPsychiatry, PhD, senior lecturer, School of Psychiatry, University of New South Wales, Austrálie, upřesnil:
„Tento přehled byl vyvolán mou klinickou praxí psychiatra, který pracuje v oblasti poruch nálady. Nezřídka jsem se setkával s pacienty s anamnézou zdánlivě unipolární deprese, kteří se při užívání antidepresiv stali hypomaniky,“ uvedl pro Psychiatry Advisor.
Dr Bayes pokračoval: „V některých případech byla v rodinné anamnéze bipolární porucha, ale ne vždy mi nebylo jasné, jak dále postupovat. Byl by lepší volbou stabilizátor nálady? Nebo šlo jen o idiosynkratický účinek tohoto konkrétního antidepresiva u těchto konkrétních pacientů a bylo by v pořádku vyzkoušet jiné antidepresivum?“
Šest vysvětlujících modelů
Autoři uvádějí, že AAH byla přisuzována několika různým příčinám.
- „Iatrogenní, reverzibilní vliv antidepresiv, který odezní při vysazení léku“;3,4
- „Diskrétní forma BP“ (někdy označovaná jako bipolární porucha III), u níž se hypománie nebo mánie vyskytují pouze v souvislosti s léčbou antidepresivy;4
- Konverze z unipolární depresivní poruchy na BP přičitatelná antidepresivům;5
- „Zrychlení přirozeného průběhu základního, ale následně vznikajícího bipolárního stavu“;6
- „Náhodný jev“ nesouvisející s léčbou antidepresivy, který se může vyskytnout u někoho s „pseudobipolární“ poruchou, jako součást „vznikající“ bipolární poruchy I (BP1) nebo bipolární poruchy II (BPII).7,8
Epidemiologie AAH
Odhady výskytu AAH se pohybují od 0,3 % do 22,4 %, přičemž toto široké rozpětí lze přičíst řadě možných vysvětlení, včetně rozdílných charakteristik studovaného vzorku, třídy antidepresiv, diagnostických kritérií a doby trvání studie.1 Odhady načasování nástupu AAH se rovněž liší a pohybují se v rozmezí od 4 do 12 týdnů po zahájení léčby nebo zvýšení dávky antidepresiva.1
Ženské pohlaví a mladší věk nástupu deprese jsou rizikovými faktory pro rozvoj AAH – na druhou stranu je možné, že vyšší výskyt AAH u mladých lidí může být „artefaktem, který představuje dopad počínající BPD“, protože nejvyšší věk nástupu BPD je mezi 15 a 19 lety.9
Rodinná anamnéza BPD může zvyšovat riziko AAH, protože antidepresiva mohou „urychlit přepnutí u osob geneticky predisponovaných“ k rozvoji BPD.1
Doktor Bayes se nicméně nedomnívá, že by lékaři měli váhat s předepisováním antidepresiv pacientům s unipolární depresí, kteří mají v rodinné anamnéze BPH, s tím, že tito pacienti „musí být pečlivě vyšetřeni, aby se zjistilo, zda sami nemají v anamnéze hypomanii nebo mánii.“
Mimo to, i když tito pacienti nemají v osobní anamnéze hypomanii nebo mánii, měli by být „pečlivě sledováni, zda u nich nedochází k afektivnímu přepínání“, dodal Dr. Bayes.
Neurobiologické mechanismy AAH
Antidepresiva mohou neúmyslně aktivovat dopaminergní dráhy.10 Navíc některá antidepresiva (např. tricyklická antidepresiva , inhibitory monoaminu , selektivní inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu a některé selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu , jako jsou vysoké dávky paroxetinu a sertralinu) mohou zvyšovat inhibici zpětného vychytávání dopaminu. SNRI mohou také zvyšovat inhibici vychytávání noradrenalinu. Obojí může vést ke „stavům zvýšené nálady“.1
Ačkoli všechny třídy antidepresiv mohou potenciálně vyvolat hypomanii nebo mánii, některé třídy s sebou nesou větší riziko než jiné. (Tabulka 1)
Tabulka 1
Riziko mánie podle třídy antidepresiv
| Třída | Riziko |
| SSRI | Nízká- Paroxetin Sertralin Fluvoxamin Fluoxetin Citalopram |
| SNRI | Nízká Duloxetin Vysoký Venlafaxin |
| MAOI | Nízký Tranylcypromin Vysoký Fenelzin |
| TCA | Vysoké Riziko se u jednotlivých přípravků nelišilo |
| Doplňky (na základě kazuistik) | Vysoké St. John’s wort Omega-3 mastné kyseliny |
SSRI=selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu; SNRI=selektivní inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu; MAOI-inhibitory monoaminooxidázy; TCA=tricyklická antidepresiva
Gill N et al. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20.
Autoři upozorňují, že může dojít k „reverznímu jevu“, kdy hypománie nebo mánie následuje po vysazení nebo snížení dávky antidepresiv, zejména u pacientů, kteří užívali SSRI, TCA, SNRI a MAOI.
„AAH se pravděpodobně skládá z řady různých mechanismů,“ komentuje Bayes. „Malý počet studií popisuje AAH jako samovolnou iatrogenní reakci, která odezní po vysazení antidepresiv. Většina studií však podporuje představu, že AAH se více podobá vnitřní bipolární poruše.“
AAH u unipolární vs. bipolární deprese
Autoři srovnávají kvalitu depresivních epizod u pacientů, kteří prodělali AAH, a zaznamenávají podobnou míru melancholických a psychotických rysů i závažnost deprese ve skupinách s AAH a BP. Jedna studie však zjistila závažnější depresivní rysy při AAH u BPII.11
Studie, která použila metodiku shlukové analýzy, srovnávala 4 skupiny pacientů: pacienty s BPI ty s BPII, unipolární depresi s AAH a rekurentní unipolární depresi.12 Shluk tvořený AAH s BPI a BPII vykazoval větší závažnost deprese, více sebevražedných pokusů, melancholické rysy a větší pravděpodobnost hospitalizace.12 „Zdá se tedy, že mnoho depresivních rysů u těch, kteří prožívají AAH, je těsněji spojeno s přítomností vznikající nebo přetrvávající bipolární poruchy než s unipolární depresí,“ komentují Gill et al.1
Některé výzkumy naznačují, že epizoda AAH může předcházet případné „konverzi“ na BP.13 Je možné, že AAH je „s největší pravděpodobností akcelerací přirozeného průběhu základního, ale následně vznikajícího bipolárního stavu. „6
Autoři však uvádějí, že „spíše než odlišný a předvídatelný průběh se zdá, že AAH může odrážet několik různých modelů, přičemž některé projevy jsou přechodné a samy o sobě omezené a jiné svědčí o rozvoji poruchy BP.“ 1
Potřeba diagnostické přesnosti
Autoři naznačují, že jedním z vysvětlení AAH u jedinců s unipolární depresí je, že základní BP nebyla nikdy přesná. Jedna metaanalýza totiž zjistila téměř šestiletou prodlevu mezi nástupem BP a počáteční léčbou,14 „což zdůrazňuje potřebu, aby kliničtí lékaři pečlivě vyloučili přítomnost základní BPD u osob s AAH.“1 Mezi důvody této časté chybné diagnózy patří např:
- Lékaři se neptají na příznaky „hajlování“
- Jedinci nehlásí „hajlování“
- U BPII, jsou stavy zvýšené nálady méně závažné a také nepsychotické
- První epizoda nálady může být ve fázi deprese
Možnosti léčby AAH
Autoři zkoumají několik různých způsobů léčby AAH, doporučují „preventivní identifikaci a léčbu faktorů destabilizujících náladu (např. užívání návykových látek, poruchy spánku a psychosociální stresory)“, aby se před výběrem strategie vyjasnil obraz.1
„Rozdílné modely naznačují, že AAH může být „fenomén a ano, v závislosti na scénáři se může management lišit,“ poznamenal Dr. Bayes.
„Například pokud se zdá, že hypománie odpovídá spíše přechodnému iatrogennímu vedlejšímu účinku, pak by rozumnou strategií bylo snížení dávky nebo vyzkoušení jiného antidepresiva. Pokud však existují rizikové faktory svědčící o základní bipolární poruše, pak by se mohlo zvážit pokračování nebo přidání stabilizátoru nálady.“
Snížení dávky antidepresiv nebo přerušení jejich podávání
Existuje vztah mezi antidepresivy a vznikem nebo ústupem hypománie v závislosti na dávce, proto některé výzkumy navrhují snížení dávky nebo přerušení podávání s pečlivým pozorováním a sledováním vzniku etheru další deprese nebo zvýšení nálady. I v souvislosti s probíhající hypománií by měla být dávka snižována postupně, aby se vyrovnal možný abstinenční účinek, který může zhoršit zvýšený stav.15
Léčiva stabilizující náladu
Používání látek stabilizujících náladu je kontroverzní. Na jedné straně jsou u pacientů s BP antidepresiva spojena jak s rychle se opakujícími epizodami, tak s horšími dlouhodobými výsledky nemoci,8 takže stabilizátor nálady může být v tomto případě „optimální léčbou“.1 Na druhé straně může u jedince se skutečnou unipolární depresí a AAH hrozit riziko, že bude zbytečně léčen. Počáteční diagnózu je tedy třeba pečlivě vyhodnotit.
Při zvažování délky léčby je třeba vzít v úvahu rizikové faktory pro „konverzi polarity“ (např. rodinná anamnéza BPD, psychotické rysy, dřívější věk nástupu). Použití stabilizátoru nálady před budoucími zkouškami antidepresiv může snížit riziko další AAH.8 Další strategií je „časově omezené“ předepisování atypického antipsychotika zaměřeného na hypomanii a vyhrazení léčby stabilizátorem nálady pouze pro osoby se závažnějšími poruchami nálady.16
Atypická antipsychotika mohou být použita v kombinaci se snížením dávky antidepresiv a mohou být informována o závažnosti hypomanie (měřené pomocí Young Mania Rating Scale ). Autoři citují doporučení Navarra et al.3
Další doporučení jsou uvedena níže.1
– Pokud je remise dosaženo snížením dávky antidepresiva nebo jeho vysazením, nahraďte původní antidepresivum alternativním antidepresivem stejné třídy v nejnižší dávce, a to nejméně 2 týdny po ústupu hypomanických příznaků
– Pokud je remise dosaženo vysazením antidepresiva a nasazením atypického antipsychotika, po 2 týdnech remise snižte dávku antipsychotika o 50 %, o 1 týden později jej vysaďte a původní antidepresivum nahraďte alternativou ze stejné třídy v nejnižší dávce.
Současný autor Gordon Parker, MD, PhD, DSc, Scientia Professor of Psychiatry, University of New South Wales, Austrálie, uvedl pro Psychiatry Advisor, že „dlouho platilo, že antidepresiva by neměla být předepisována vůbec – nebo jakákoli poté, co byl jedinec stabilizován na stabilizátoru nálady – kvůli riziku, že u bipolárního pacienta s depresí dojde k přepnutí do rauše, ke smíšenému stavu a/nebo k horšímu průběhu nemoci v průběhu času.“
S tímto názorem nesouhlasí, „domnívá se, že všechna taková rizika jsou nadsazená a takové výsledky spíše odrážejí přirozený průběh onemocnění.“
V případě těžké bipolární deprese považuje Dr. Parker za „zcela vhodné a obecně nutné okamžitě předepsat antidepresivum a také zavést stabilizátor nálady, pokud jej pacient neužívá, a upozornit pacienta na dříve uvedená rizika, protože bipolární deprese má vysoké riziko sebevraždy.“
Omezení a budoucí směry
Autoři poukazují na několik omezení svého přehledu, včetně skutečnosti, že většina randomizovaných kontrolovaných studií velké deprese neobsahovala „operacionalizovaná kritéria, podle kterých byly diagnostikovány hypomanické epizody“, a ne vždy rozlišovala mezi hypomanickými a manickými stavy. Navíc použití různých časových rámců při definování AAH vedlo k nesrovnalostem při porovnávání studií.
„Existují určité orientační pokyny, jak AAH zvládat, ale je třeba větší jasnosti ohledně základních biologických mechanismů a nejlepších léčebných přístupů,“ uvedl doktor Bayes. „Zlepšení nozologické jasnosti AAH by mělo pomoci při klinickém rozhodování.“
1. Gill N, Bayes A, Parker G. A Review of Antidepressant-Associated Hypomania in Those Diagnosed with Unipolar Depression-Risk Factors, Conceptual Models, and Management. Curr Psychiatry Rep. 2020;22(4):20. doi:10.1007/s11920-020-01143-6
2. Gitlin MJ. Antidepresiva u bipolární deprese: An Enduring Controversy. Focus (Am Psychiatr Publ). 2019;17(3):278-283. doi:10.1176/appi.focus.17306
3. Navarro V, Gastó C, Guarch J, Penadés R, Pintor L.Treatment and outcome of antidepressant treatment associated hypomania in unipolar major depression: a 3-year follow-up study. J Affect Disord. 2013;155:59-64. doi:10.1016/j.jad.2013.10.024
4. Baldissarini RJ, Faedda GL, Offidani E, et al. Antidepressant-associated mood-switching and transition from unipolar major depression to bipolar disorder: Přehled. J Affect Disord. 2012;148:129–35. doi:10.1016/j.jad.2012.10.033
5. Tondo L, Vazquez G, Baldessarini R. Manie spojené s léčbou antidepresivy: komplexní metaanalytický přehled. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404–14. doi:10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
6. Akiskal HS, BourgeoisM, Angst J, Post R, Möller H, Hirschfeld R. Re-evaluating the prevalence of and diagnostic composition within the broad clinical spectrum of Bipolar Disorders. J Affect Disord. 2000;59:5-30. doi:10.1016/S0165-0327(00)00203-2
7. Reichart CG, Nolen WA. Dřívější nástup bipolární poruchy u dětí pomocí antidepresiv nebo stimulancií? Hypotéza. J Affect Disord. 2004;78:81-4. doi:10.1016/S0165-0327(02)00180-5
8. Chun B, Dunner DL. Přehled hypománie vyvolané antidepresivy u velké deprese: návrhy pro DSM-V. Bipolar Disord. 2004;6:32–42. doi:10.1046/j.1399-5618.2003.00084.x
9. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Bipolární porucha: hodnocení a léčba: NICE Guideline . Londýn, NICE; 2016. https://www.nice.org.uk/guidance/cg185. Aktualizováno 11. února 2020. Přístupné: srpen 2020.
10. Ramasubbu R. Dose-response relationship of selective serotonin reuptake inhibitors treatment- emergent hypomania in depressive disorders [Vztah mezi dávkou a odpovědí při léčbě selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu – vznik hypománie u depresivních poruch]. Acta Psychiatr Scand. 2001; 104:236-9. doi:10.1034/j.1600-0447.2001.00383-2.x
11. Tondo L, Vazquez G, Baldessarini R. Mánie spojené s léčbou antidepresivy: komplexní metaanalytický přehled. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:404-14. doi: 10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x
12. Dumlu K, Orhon Z, Özerdem A, Tural U, Ulaş H, Tunca Z. Treatment-induced manic switch in the course of unipolar depression can predict bipolarity: Důkazy založené na shlukové analýze. J Affect Disord. 2011;134:91–101. doi:10.1016/j.jad.2011.06.019
13. Barbuti M, Pacchiarotti I, Vieta E, Azorin JM, Angst J, Bowden CL, et al. Antidepresivy indukovaná hypománie/mánie u pacientů s velkou depresí: důkaz ze studie BRIDGE-II-MIX. J Affect Disord. 2017;219:187–92
14. Dagani J, Signorini G, Nielssen O,et al. Metaanalýza intervalu mezi nástupem a léčbou bipolární poruchy. Can J Psychiatr. 2017;62:247-58. doi:10.1016/j.jad.2017.05.035
15. Wada K, Sasaki T, Jitsuiki H, Takaishi Y. Jednoleté výsledky pacientů s unipolární depresí s manickým nebo hypomanickým přepnutím během akutní antidepresivní léčby. Int J Psychiatry Clin Pract. 2013;17:219–22. doi:10.3109/13651501.2013.793359
16. Goldberg JF, Truman CJ. Mánie vyvolaná antidepresivy: přehled současných kontroverzí. Bipolar Disord. 2003;5:407–20. doi:10.1046/j.1399-5618.2003.00067.x