Informace pro spotřebitele

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Flukonazol je inhibitor systému cytochromu P450, zejména izoformy CYP 2C a v menší míře CYP 3A. Současné podávání flukonazolu s některými dalšími léčivými přípravky metabolizovanými primárně těmito izoformami P450 může vést ke změně plazmatických koncentrací těchto léčivých přípravků, které by mohly změnit terapeutické účinky a/nebo profily nežádoucích účinků.
Klinicky nebo potenciálně významné lékové interakce byly pozorovány mezi flukonazolem a následujícími látkami: krátkodobě působící benzodiazepiny, cisaprid, antikoagulancia kumarinového typu, cyklosporin, hydrochlorothiazid, perorální hypoglykemika, fenytoin, rifampicin, rifabutin, takrolimus a teofylin. Ty jsou podrobněji popsány níže.

Expozici flukonazolu významně zvyšuje současné podávání následujících látek.

Hydrochlorothiazid.

Současné perorální podávání 100 mg přípravku Diflucan a 50 mg hydrochlorothiazidu po dobu 10 dnů u normálních dobrovolníků vedlo ke zvýšení Cmax o 41 % a zvýšení plochy pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC) flukonazolu o 43 % ve srovnání s podáváním samotného přípravku Diflucan. Celkově byly plazmatické koncentrace flukonazolu při současném podávání diuretika přibližně o 3,26-6,52 mikromol/l vyšší. Tyto změny lze přičíst průměrnému čistému snížení renální clearance flukonazolu přibližně o 20 %.

Expozici flukonazolu významně snižuje současné podávání následující látky.

Rifampicin.

Podání jedné perorální dávky 200 mg přípravku Diflucan po chronickém podávání rifampicinu vedlo u normálních dobrovolníků k 25% snížení AUC a 20% zkrácení poločasu flukonazolu. V závislosti na klinických okolnostech je třeba zvážit zvýšení dávky flukonazolu při jeho podávání s rifampicinem.

Minimální nebo žádné významné farmakokinetické interakce, které nevyžadují úpravu dávkování.

Gastrointestinální léčiva.

U normálních dobrovolníků nalačno se zdá, že absorpce perorálně podaného přípravku Diflucan není ovlivněna látkami, které zvyšují pH žaludku. Podání jedné dávky přípravku Diflucan (100 mg) s cimetidinem (400 mg) vedlo k 13% snížení AUC a 21% snížení Cmax flukonazolu. Podání antacida obsahujícího hydroxidy hliníku a hořčíku bezprostředně před jednorázovou dávkou přípravku Diflucan (100 mg) nemělo žádný vliv na absorpci nebo eliminaci flukonazolu.

Vlivy flukonazolu na jiné léčivé přípravky.

Flukonazol je silný inhibitor izoenzymů cytochromu P450 (CYP) 2C9 a 2C19 a středně silný inhibitor CYP3A4. Kromě níže uvedených pozorovaných/dokumentovaných interakcí existuje riziko zvýšené plazmatické koncentrace dalších látek metabolizovaných CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 podávaných současně s flukonazolem. Při použití těchto kombinací je proto třeba dbát zvýšené opatrnosti a pacienty pečlivě sledovat. Enzymový inhibiční účinek flukonazolu přetrvává 4 až 5 dní po ukončení léčby flukonazolem vzhledem k dlouhému poločasu flukonazolu (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Alfentanil.

Ve studii bylo pozorováno snížení clearance a distribučního objemu i prodloužení t1/2 alfentanilu po současné léčbě flukonazolem. Možným mechanismem účinku je inhibice CYP3A4 flukonazolem. Může být nutná úprava dávkování alfentanilu.

Amitriptylin, nortriptylin.

Flukonazol zvyšuje účinek amitriptylinu a nortriptylinu. Při zahájení kombinované léčby a po 1 týdnu lze měřit 5-nortriptylin a/nebo S-amitriptylin. V případě potřeby je třeba upravit dávkování amitriptylinu/nortriptylinu.

Amfotericin B.

Současné podávání flukonazolu a amfotericinu B u infikovaných normálních a imunosuprimovaných myší ukázalo následující výsledky: malý aditivní antimykotický účinek při systémové infekci Candida albicans, žádná interakce při intrakraniální infekci Cryptococcus neoformans a antagonismus obou léčiv při systémové infekci Aspergillus fumigatus. Klinický význam výsledků získaných v těchto studiích není znám.

Konkomitantní užívání následujících látek s flukonazolem je kontraindikováno.

Cisaprid.

Flukonazol 200 mg denně zvýšil AUC a Cmax cisapridu (20 mg čtyřikrát denně) jak po jedné dávce (AUC se zvýšila o 101 % a Cmax o 91 %), tak po více dávkách (AUC se zvýšila o 192 % a Cmax o 154 %). Bylo zaznamenáno významné prodloužení QTc intervalu. U pacientů užívajících současně flukonazol a cisaprid byly hlášeny srdeční příhody včetně torsade de pointes. Ve většině těchto případů se zdá, že pacienti byli predisponováni k arytmiím nebo měli závažné základní onemocnění. Současné podávání flukonazolu a cisapridu je kontraindikováno (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Terfenadin.

Vzhledem k výskytu závažných srdečních dysrytmií sekundárně způsobených prodloužením QTc intervalu u pacientů užívajících azolová antimykotika společně s terfenadinem byly provedeny interakční studie. Jedna studie při denní dávce 200 mg flukonazolu neprokázala prodloužení intervalu QTc. Další studie při denní dávce 400 mg a 800 mg flukonazolu prokázala, že flukonazol užívaný v dávkách 400 mg/den nebo vyšších významně zvyšuje plazmatické hladiny terfenadinu při současném užívání. Kombinované užívání flukonazolu v dávkách 400 mg nebo vyšších s terfenadinem je kontraindikováno. Současné podávání flukonazolu v dávkách nižších než 400 mg/den s terfenadinem je třeba pečlivě sledovat (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Astemizol.

Současné podávání flukonazolu s astemizolem může snížit clearance astemizolu. Výsledné zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu mohou vést k prodloužení QT intervalu a vzácným výskytům torsade de pointes. Současné podávání flukonazolu a astemizolu je kontraindikováno (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Pimozid.

Ačkoli nebylo studováno in vitro ani in vivo, současné podávání flukonazolu s pimozidem může vést k inhibici metabolismu pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu mohou vést k prodloužení QT intervalu a vzácným výskytům torsade de pointes. Současné podávání flukonazolu a pimozidu je kontraindikováno (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Chinidin.

Ačkoli nebylo studováno in vitro ani in vivo, současné podávání flukonazolu s chinidinem může vést k inhibici metabolismu chinidinu. Použití chinidinu bylo spojeno s prodloužením QT intervalu a vzácným výskytem torsade de pointes. Současné podávání flukonazolu a chinidinu je kontraindikováno.

Erytromycin

Současné užívání flukonazolu a erytromycinu má potenciál zvýšit riziko kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsade de pointes) a následně náhlé srdeční smrti. Současné podávání flukonazolu a erytromycinu je kontraindikováno.

Současné použití, které by mělo být používáno s opatrností.

Amiodaron.

Současné podávání flukonazolu s amiodaronem může zvýšit prodloužení QT intervalu. V případě nutnosti současného užívání flukonazolu a amiodaronu je třeba dbát zvýšené opatrnosti, zejména při podávání vysokých dávek flukonazolu (800 mg).

Interakce flukonazolu s následujícími látkami může vést ke zvýšené expozici těmto léčivům. Je třeba zvážit pečlivé sledování a/nebo úpravu dávkování.

Antikoagulancia.

U pacientů užívajících flukonazol a indanedionová antikoagulancia se doporučuje pečlivé sledování protrombinového času.

Benzodiazepiny (krátkodobě působící).

Studie u lidí zaznamenaly změny farmakokinetiky a klinických účinků midazolamu, které jsou závislé na dávce a způsobu podání. Jednotlivé dávky flukonazolu 150 mg vedly k mírnému zvýšení koncentrací midazolamu a psychomotorickým účinkům po perorálním podání 10 mg, které nemusí být klinicky významné. V dávkách používaných k léčbě systémových mykóz vedl flukonazol k podstatnému zvýšení koncentrací midazolamu a psychomotorických účinků po perorálním podání 7,5 mg, ale pouze k mírnému zvýšení, které pravděpodobně nebude klinicky významné po intravenózní infuzi midazolamu 0,05 mg/kg. Tento účinek na midazolam se zdá být výraznější po perorálním podání flukonazolu než při intravenózním podání flukonazolu. Byly hlášeny případy ospalosti a poruch vědomí u pacientů užívajících flukonazol při systémových mykózách a triazolam. Ve většině těchto případů však pacienti trpěli závažnými základními onemocněními a/nebo souběžnou léčbou, které mohly přispět k hlášeným příhodám, a skutečná interakce flukonazolu a triazolamu nebyla prokázána. Pokud je u pacientů léčených flukonazolem nutná souběžná léčba benzodiazepiny, je třeba zvážit snížení dávky benzodiazepinů a sledování reakce pacienta. Flukonazol zvyšuje AUC triazolamu (jednotlivá dávka) přibližně o 50 % Cmax o 20 až 32 % a prodlužuje poločas o 25 až 50 % v důsledku inhibice metabolismu triazolamu. Může být nutná úprava dávkování triazolamu.

Karbamazepin.

Azolová antimykotika mohou zvýšit plazmatické koncentrace karbamazepinu. Vzhledem k tomu, že vysoké plazmatické koncentrace karamazepinu a/nebo kabamazepinu-10, 11-epoxy mohou vést k nežádoucím účinkům (např. závratě, ospalost, ataxie, diplopie), je třeba při současném užívání s flukonazolem odpovídajícím způsobem upravit dávkování karbamazepinu a/nebo sledovat jeho plazmatické koncentrace.

Blokátory kalciových kanálů.

Někteří antagonisté kalciových kanálů (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil a felodipin) jsou metabolizováni CYP3A4. Flukonazol má potenciál zvýšit systémovou expozici antagonistů kalciových kanálů. Doporučuje se časté sledování nežádoucích účinků.

Celekoxib.

Během souběžné léčby flukonazolem (200 mg denně) a celekoxibem (200 mg) se Cmax celekoxibu zvýšila o 68 % a AUC o 134 %. Při kombinaci s flukonazolem může být nutná poloviční dávka celekoxibu.

Ciklosporin.

Flukonazol významně zvyšuje koncentraci a AUC ciklosporinu. Při této kombinaci lze snížit dávku cyklosporinu v závislosti na koncentraci cyklosporinu.

Cyklofosfamid.

Kombinovaná léčba cyklofosfamidem a flukonazolem vede ke zvýšení sérového bilirubinu a sérového kreatininu. Tuto kombinaci lze používat se zvýšeným ohledem na riziko zvýšení sérového bilirubinu a sérového kreatininu.

Fentanyl.

Byl hlášen jeden fatální případ možné interakce fentanylu s flukonazolem. Autor usoudil, že pacient zemřel na intoxikaci fentanylem. Dále bylo v randomizované zkřížené studii s 12 zdravými dobrovolníky prokázáno, že flukonazol významně zpomaluje eliminaci fentanylu. Zvýšená koncentrace fentanylu může vést k respirační depresi.

Halofantrin.

Flukonazol může zvýšit plazmatickou koncentraci halofantrinu v důsledku inhibičního účinku na CYP3A4.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy.

Riziko myopatie a rabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání flukonazolu s inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizovanými prostřednictvím CYP3A4, jako je atorvastatin a simvastatin, nebo prostřednictvím CYP2C9, jako je fluvastatin. Pokud je souběžná léčba nezbytná, měl by být pacient sledován, zda se u něj neobjeví příznaky myopatie a rabdomyolýzy, a měla by být monitorována kreatinkináza. Inhibitory HMG-CoA reduktázy by měly být vysazeny, pokud je pozorováno výrazné zvýšení kreatinkinázy nebo je diagnostikována myopatie/rabdomyolýza nebo je na ni podezření.

Ibrutinib.

Mírné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, zvyšují plazmatické koncentrace ibrutinibu a mohou zvýšit riziko toxicity. Pokud se kombinaci nelze vyhnout, snižte dávku ibrutinibu podle pokynů v preskripčních informacích ibrutinibu a zajistěte pečlivé klinické sledování.

Losartan.

Flukonazol inhibuje metabolismus losartanu na jeho aktivní metabolit (E-31 74), který je zodpovědný za většinu antagonismu receptorů angiotenzinu II, k němuž dochází při léčbě losartanem. Pacienti by měli mít průběžně monitorován krevní tlak.

Metadon.

Flukonazol může zvyšovat sérovou koncentraci metadonu. Může být nutná úprava dávkování metadonu.

Nesteroidní protizánětlivé léky.

Ačkoli to nebylo specificky studováno, flukonazol má potenciál zvýšit systémovou expozici jiných nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), které jsou metabolizovány CYP2C9 (např. naproxen, lornoxikam, meloxikam, diklofenak). Doporučuje se časté sledování nežádoucích účinků a toxicity související s NSAID. Může být nutná úprava dávkování NSAID.

Olaparib.

Mírné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, zvyšují plazmatické koncentrace olaparibu; souběžné užívání se nedoporučuje. Pokud se kombinaci nelze vyhnout, snižte dávku olaparibu podle pokynů uvedených v preskripční informaci přípravku Lynparza (olaparib).

Orální hypoglykemika.

Účinky flukonazolu na farmakokinetiku sulfonylmočovinových perorálních hypoglykemik tolbutamidu, glipizidu a glibenklamidu byly zkoumány ve třech placebem kontrolovaných zkřížených studiích u normálních dobrovolníků. Všechny subjekty dostávaly samotnou sulfonylmočovinu a po léčbě 100 mg diflukanu v jedné denní perorální dávce po dobu 7 dnů. Podávání diflukanu vedlo k významnému zvýšení Cmax a AUC sulfonylurey. U několika subjektů v těchto třech studiích se vyskytly příznaky odpovídající hypoglykémii. Ve studii s glibenklamidem vyžadovalo několik dobrovolníků perorální léčbu glukózou. Při současném podávání flukonazolu a sulfonylurey je třeba pečlivě sledovat koncentrace glukózy v krvi a podle toho upravit dávku sulfonylurey.

Fenytoin.

Flukonazol inhibuje jaterní metabolismus fenytoinu. Při současném podávání je třeba sledovat hladiny sérové koncentrace fenytoinu, aby se zabránilo toxicitě fenytoinu.

Prednison.

Byl popsán případ, kdy se u pacienta po transplantaci jater léčeného prednisonem vyvinula akutní insuficience kůry nadledvin po přerušení 3měsíční léčby flukonazolem. Přerušení podávání flukonazolu pravděpodobně způsobilo zvýšenou aktivitu CYP3A4, která vedla ke zvýšenému metabolismu prednisonu. Pacienti dlouhodobě léčení flukonazolem a prednisonem by měli být při ukončení léčby flukonazolem pečlivě sledováni, zda nedochází k insuficienci kůry nadledvin.

Rifabutin.

Existují zprávy, že při současném podávání flukonazolu s rifabutinem dochází k interakci, která vede ke zvýšení sérových hladin rifabutinu až o 80 %. Byly hlášeny případy uveitidy u pacientů, kterým byl současně podáván flukonazol a rifabutin. Pacienti užívající současně rifabutin a flukonazol by měli být pečlivě sledováni.

Saquinavir.

Flukonazol zvyšuje AUC saquinaviru a snižuje clearance saquinaviru v důsledku inhibice jaterního metabolismu saquinaviru CYP3A4 a inhibice P-glykoproteinu. Může být nutná úprava dávkování saquinaviru.

Sirolimus.

Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrace sirolimu pravděpodobně inhibicí metabolismu sirolimu prostřednictvím CYP3A4 a P-glykoproteinu. Tato kombinace může být použita s úpravou dávkování sirolimu v závislosti na měření účinku/koncentrace.

Sulfonylurey.

Bylo prokázáno, že flukonazol prodlužuje sérový poločas současně podávaných perorálních sulfonylurey (např. chlorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) u zdravých dobrovolníků. Při současném podávání se doporučuje časté monitorování glykémie a vhodné snížení dávky sulfonylurey.

Takrolimus.

Flukonazol může zvýšit sérové koncentrace perorálně podávaného takrolimu až 5krát v důsledku inhibice metabolismu takrolimu prostřednictvím CYP3A4 ve střevě. Při intravenózním podání takrolimu nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické změny. Zvýšené hladiny takrolimu byly spojeny s nefrotoxicitou. Dávkování perorálně podávaného takrolimu by mělo být sníženo v závislosti na koncentraci takrolimu.

Teofylin.

V placebem kontrolované interakční studii vedlo podávání flukonazolu 200 mg po dobu 14 dnů k 18% snížení průměrné plazmatické clearance teofylinu. Pacienti, kteří dostávají vysoké dávky teofylinu nebo u kterých je jinak zvýšené riziko toxicity teofylinu, by měli být během podávání flukonazolu sledováni, zda se u nich neobjeví příznaky toxicity teofylinu, a v případě výskytu příznaků toxicity by měla být léčba vhodně upravena.

Tofacitinib.

Expozice tofacitinibu se zvyšuje při současném podávání tofacitinibu s léky, které vedou jak k mírné inhibici CYP3A4, tak k silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazol). Může být nutná úprava dávkování tofacitinibu.

Tolvaptan.

Expozice tolvaptanu se významně zvyšuje (200 % v AUC; 80 % v Cmax) při současném podávání tolvaptanu, substrátu CYP3A4, s flukonazolem, středně silným inhibitorem CYP3A4, s rizikem významného zvýšení nežádoucích účinků, zejména významné diurézy, dehydratace a akutního selhání ledvin. V případě souběžného užívání by měla být dávka tolvaptanu snížena a pacient by měl být veden opatrně.

Vinca alkaloidy.

Ačkoli to nebylo studováno, flukonazol může zvýšit plazmatické hladiny vinca alkaloidů (např. vinkristinu a vinblastinu) a vést k neurotoxicitě, což je pravděpodobně způsobeno inhibičním účinkem na CYP3A4.

Vitamin A.

Na základě hlášení případu u jednoho pacienta, který dostával kombinovanou léčbu kyselinou all-trans-retinoidní (kyselá forma vitaminu A) a flukonazolem, se objevily nežádoucí účinky související s centrálním nervovým systémem (CNS) v podobě pseudotumoru cerebri, které vymizely po přerušení léčby flukonazolem. Tuto kombinaci lze použít, ale je třeba mít na paměti výskyt nežádoucích účinků souvisejících s CNS.

Vorikonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4).

Současné podávání vorikonazolu a flukonazolu v jakékoli dávce se nedoporučuje.

Warfarin.

Jednorázová dávka warfarinu (15 mg) podaná normálním dobrovolníkům po 14 dnech perorálního podávání přípravku Diflucan (200 mg) vedla k 12% zvýšení odezvy protrombinového času (plocha pod křivkou protrombinového času). U jednoho ze 13 subjektů došlo k dvojnásobnému zvýšení odezvy protrombinového času. V postmarketingových zkušenostech byly stejně jako u jiných azolových antimykotik hlášeny krvácivé příhody (modřiny, epistaxe, gastrointestinální krvácení, hematurie a meléna) v souvislosti se zvýšením protrombinového času u pacientů užívajících flukonazol současně s warfarinem. Doporučuje se pečlivé sledování protrombinového času u pacientů užívajících flukonazol a antikoagulancia kumarinového typu.

Zidovudin.

Flukonazol zvyšuje Cmax, respektive AUC zidovudinu v důsledku snížení perorální clearance zidovudinu. Stejně tak byl po kombinované léčbě s flukonazolem prodloužen poločas zidovudinu. Pacienti, kteří dostávají tuto kombinaci, by měli být sledováni kvůli vzniku nežádoucích účinků souvisejících se zidovudinem. Lze zvážit snížení dávky zidovudinu.

Minimální nebo žádné významné farmakokinetické interakce, které nevyžadují úpravu dávkování.

Orální antikoncepce.

Perorální antikoncepce byla podávána v jedné dávce před i po perorálním podání přípravku Diflucan 50 mg jednou denně po dobu 10 dnů u 10 zdravých žen. Po podání 50 mg přípravku Diflucan nebyl zjištěn významný rozdíl v AUC ethinyl estradiolu nebo levonorgestrelu. Průměrné zvýšení AUC ethinylestradiolu bylo 6 % (rozmezí: -47 až 108 %) a AUC levonorgestrelu se zvýšila o 17 % (rozmezí: -33 až 141 %).
V druhé studii dostávalo dvacet pět zdravých žen denní dávky 200 mg tablet přípravku Diflucan nebo placebo po dobu dvou deseti dnů. Léčebné cykly byly od sebe vzdáleny jeden měsíc, přičemž všechny subjekty dostávaly Diflucan během jednoho cyklu a placebo během druhého. V poslední den léčby (10. den) obou cyklů byly podány jednotlivé dávky perorální antikoncepční tablety obsahující levonorgestrel a ethinyl estradiol. Po podání 200 mg přípravku Diflucan bylo průměrné procentuální zvýšení AUC pro levonorgestrel ve srovnání s placebem 25 % (rozmezí: -12 až 82 %) a průměrné procentuální zvýšení pro ethinyl estradiol ve srovnání s placebem 38 % (rozmezí: -11 až 101 %). Obě tato zvýšení byla statisticky významně odlišná od placeba.
Ve třetí studii dostávalo 21 zdravých žen 300 mg týdenní dávky přípravku Diflucan a jednotlivé dávky ethinyl estradiolu 35 mikrogramů a norethindronu 0,5 mg. AUC ethinyl estradiolu se zvýšila o 24 % (rozmezí: 3 až 59 %) a AUC norethindronu se zvýšila o 13 % (rozmezí: -5 až 36 %).
Více dávek přípravku Diflucan může zvýšit expozici hladinám hormonů u žen užívajících perorální antikoncepci a není pravděpodobné, že by vedly ke snížení účinnosti perorální antikoncepce.

Minimální nebo žádné významné farmakokinetické interakce, které nevyžadují úpravu dávkování.

Azithromycin.

Otevřená, randomizovaná, trojcestná zkřížená studie u 18 zdravých osob hodnotila vliv jednorázové perorální dávky 1200 mg azithromycinu na farmakokinetiku jednorázové perorální dávky 800 mg flukonazolu a také vliv flukonazolu na farmakokinetiku azithromycinu. Odhadovaný poměr průměrné AUC flukonazolu podávaného současně s azithromycinem k flukonazolu podávanému samostatně byl 101 %. Odhadovaný poměr průměrné AUC azithromycinu podávaného současně s flukonazolem k azithromycinu podávanému samostatně byl 107 %. Odhadovaný poměr průměrné Cmax flukonazolu podávaného současně s azitromycinem a flukonazolu podávaného samostatně byl 104 %. Odhadovaný poměr průměrné Cmax azithromycinu podávaného současně s flukonazolem k azithromycinu podávanému samostatně byl 82 %. (Viz tabulka 2)
.