klikněte pro větší verzi
Rentgenový snímek hrudníku zvětšených, hyperinflovaných plic, typických pro pacienty s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN).
Případ
Osmapadesátiletý muž, kuřák se středně těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) (FEV1 56 % predikovaná), je podruhé v tomto roce přijat s akutní exacerbací CHOPN. Na ORL se dostavil se zvýšeným produktivním kašlem a dušností, podobně jako při předchozích exacerbacích. Popírá horečky, myalgie nebo symptomy horních cest dýchacích. Fyzikální vyšetření je nápadné oboustranným inspiračním a expiračním sípáním. Jeho sputum je hnisavé. Je mu podávána kontinuální nebulizační léčba a jedna dávka perorálního prednisonu, ale dušnost a sípání přetrvávají. Na rentgenovém snímku hrudníku není patrný infiltrát.
Měl by být tento pacient léčen antibiotiky, a pokud ano, jaký režim je nejvhodnější?
Přehled
Akutní exacerbace CHOPN (AECOPD) představují velkou zdravotní zátěž, představují více než 2,4 % všech hospitalizací a způsobují významnou morbiditu, mortalitu a náklady.1 V letech 2006 a 2007 přesáhla úmrtnost na CHOPN ve Spojených státech 39 úmrtí na 100 000 obyvatel a nedávno se očekávalo, že náklady na nemocniční péči související s CHOPN přesáhnou 13 miliard dolarů ročně.2 U pacientů s AECOPD dochází také ke zhoršení kvality života a rychlejšímu poklesu plicních funkcí, což dále zdůrazňuje potřebu včasné a vhodné léčby.1
V několika pokynech byly navrženy léčebné strategie, které jsou nyní považovány za standardní péči při léčbě AECOPD.3,4,5,6 Patří mezi ně používání kortikosteroidů, bronchodilatačních látek a ve vybraných případech antibiotik. Zatímco pro použití steroidů a bronchodilatancií u AECOPD existují dobře zavedené důkazy, pokračuje diskuse o vhodném použití antibiotik při léčbě akutních exacerbací. Existuje více potenciálních faktorů vedoucích k AECOPD, včetně virů, bakterií a běžných znečišťujících látek; antibiotická léčba proto nemusí být indikována u všech pacientů s exacerbacemi. Navíc rizika antibiotické léčby – včetně nežádoucích účinků léků, selekce bakterií rezistentních vůči lékům a souvisejících nákladů – nejsou zanedbatelná.
Bakteriální infekce však hrají roli u přibližně 50 % pacientů s AECOPD a pro tuto populaci může mít užívání antibiotik významný přínos.7
Zajímavé je, že retrospektivní kohortová studie 84 621 pacientů přijatých pro AECOPD prokázala, že 85 % pacientů dostalo v určitém okamžiku hospitalizace antibiotika.8
Podpora antibiotik
Několik randomizovaných studií porovnávalo klinické výsledky u pacientů s AECOPD, kteří dostávali antibiotika, oproti těm, kteří dostávali placebo. Většina z nich měla malé velikosti vzorků a studovala pouze ββ-laktamová a tetracyklinová antibiotika v ambulantním prostředí; údaje zahrnující hospitalizované pacienty a novější léky jsou omezené. Nicméně antibiotická léčba byla spojena se snížením rizika nežádoucích následků u AECOPD.
Jedna metaanalýza prokázala, že antibiotika snížila selhání léčby o 66 % a nemocniční úmrtnost o 78 % v podskupině studií zahrnujících hospitalizované pacienty.8 Podobně analýza velké retrospektivní kohorty pacientů hospitalizovaných pro AECOPD zjistila významně nižší riziko selhání léčby u pacientů léčených antibiotiky ve srovnání s pacienty neléčenými.9 Konkrétně měli léčení pacienti nižší míru hospitalizační mortality a readmisí pro AECOPD a nižší pravděpodobnost potřeby následné mechanické ventilace během indexové hospitalizace.
Data také naznačují, že antibiotická léčba během exacerbace může příznivě ovlivnit následné exacerbace.10 Retrospektivní studie 18 928 nizozemských pacientů s AECOPD srovnávala výsledky u pacientů, kteří v rámci léčby dostávali antibiotika (nejčastěji doxycyklin nebo penicilin), s těmi, kteří je nedostávali. Autoři prokázali, že medián doby do další exacerbace byl významně delší u pacientů, kteří dostávali antibiotika.10 Dále se ve skupině pacientů léčených antibiotiky významně snížila mortalita i celkové riziko vzniku následné exacerbace, přičemž medián sledování byl přibližně dva roky.
Indikace k podání antibiotik
Klinické příznaky. Přelomová studie Anthonisena a jeho kolegů stanovila tři klinická kritéria, která se stala základem pro léčbu AECOPD antibiotiky v následujících studiích i v klinické praxi.11 Mezi tato kritéria, často označovaná jako „kardinální příznaky“ AECOPD, patří zvýšená dušnost, objem sputa a hnisavost sputa. V této studii bylo 173 ambulantních pacientů s CHOPN na začátku exacerbace randomizováno k 10dennímu podávání antibiotik nebo placeba a klinicky sledováno. Autoři zjistili, že pacienti léčení antibiotiky měli významně vyšší pravděpodobnost než skupina s placebem, že dosáhnou úspěchu léčby, definovaného jako vymizení všech příznaků exacerbace do 21 dnů (68,1 % vs. 55,0 %, P<0,01).
Důležité je, že léčení pacienti měli také významně nižší pravděpodobnost klinického zhoršení po 72 hodinách (9,9 % vs. 18,9 %, P<0,05). Z antibiotické léčby měli největší prospěch pacienti s exacerbací typu I, charakterizovanou všemi třemi kardinálními příznaky, následováni pacienty s exacerbací typu II, u nichž byly přítomny pouze dva z uvedených příznaků. Následné studie naznačily, že hnisání sputa dobře koreluje s přítomností akutní bakteriální infekce, a proto může být spolehlivým klinickým ukazatelem pacientů, kteří budou mít pravděpodobně prospěch z antibiotické léčby.12
Laboratorní údaje. Zatímco purulence sputa souvisí s bakteriální infekcí, kultivace sputa je méně spolehlivá, protože patogenní bakterie jsou běžně izolovány od pacientů s AECOPD i stabilní CHOPN. Ve skutečnosti může být prevalence bakteriální kolonizace u středně těžké až těžké CHOPN až 50 %.13 Proto se pozitivní bakteriální kultivace sputa při absenci purulence nebo jiných známek infekce nedoporučuje jako jediný podklad, na jehož základě se předepisují antibiotika.
Biomarkery v séru, především C-reaktivní protein (CRP) a prokalcitonin, byly zkoumány jako novější přístup k identifikaci pacientů, kteří by mohli mít prospěch z antibiotické léčby AECOPD. Studie prokázaly zvýšenou hladinu CRP během AECOPD, zejména u pacientů s purulentním sputem a pozitivní bakteriální kultivací sputa.12 Prokalcitonin je přednostně zvýšen u bakteriálních infekcí.
Jedna randomizovaná, placebem kontrolovaná studie u hospitalizovaných pacientů s AECOPD prokázala významné snížení spotřeby antibiotik na základě nízké hladiny prokalcitoninu, aniž by to mělo negativní dopad na míru klinické úspěšnosti, nemocniční mortalitu, následnou potřebu antibiotik nebo dobu do další exacerbace.14 Vzhledem k rozporuplným důkazům však použití těchto markerů pro orientaci při podávání antibiotik u AECOPD nebylo dosud definitivně stanoveno.14,15 Navíc tyto laboratorní výsledky často nejsou k dispozici v místě péče, což potenciálně omezuje jejich využitelnost při rozhodování o zahájení podávání antibiotik.
klikněte pro větší verzi
Tabulka 1. Jaké jsou výsledky těchto markerů? Klinické pokyny pro zahájení podávání antibiotik u AECOPD
Závažnost onemocnění. Závažnost onemocnění je důležitým faktorem při rozhodování o léčbě AECOPD antibiotiky. U pacientů s pokročilou, základní obstrukcí dýchacích cest, měřenou podle FEV1, je pravděpodobnější bakteriální příčina AECOPD.16 Kromě toho základní klinické charakteristiky včetně pokročilého věku a komorbidních onemocnění, zejména kardiovaskulárních chorob a diabetu, zvyšují riziko závažných exacerbací.17
Jedna metaanalýza placebem kontrolovaných studií zjistila, že pacienti s těžkými exacerbacemi měli pravděpodobně prospěch z antibiotické léčby, zatímco u pacientů s mírnými nebo středně těžkými exacerbacemi nedošlo ke snížení míry selhání léčby nebo úmrtnosti.18 U pacientů s akutním respiračním selháním vyžadujícím intenzivní péči a/nebo ventilační podporu (neinvazivní nebo invazivní) se rovněž prokázal přínos antibiotik.19
Současné klinické pokyny se mírně liší v doporučeních, kdy podávat antibiotika u AECOPD (viz tabulka 1). Existující důkazy však upřednostňují antibiotickou léčbu u těch pacientů, u nichž se vyskytují dva nebo tři kardinální příznaky, konkrétně u pacientů se zvýšenou purulencí sputa, a u pacientů se závažným onemocněním (tj. s již existující pokročilou obstrukcí průtoku vzduchu a/nebo exacerbací vyžadující mechanickou ventilaci). Studie naopak ukázaly, že u mnoha pacientů, zejména u těch s mírnějšími exacerbacemi, dochází k vymizení příznaků bez antibiotické léčby.11,18
klikněte pro větší verzi
Tabulka 2. Cílená antibiotická léčba u AECOPD
Výběr antibiotik u AECOPD
Stratifikace rizika. U pacientů, kteří pravděpodobně budou mít prospěch z antibiotické léčby, je pro klinické rozhodování nejdůležitější pochopení vztahu mezi závažností CHOPN, rizikovými faktory hostitele pro špatné výsledky a mikrobiologií. Historicky se na patogenezi AECOPD podílejí bakterie jako Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae a Moraxella catarrhalis.3,7 U pacientů s prostou exacerbací by měla být použita antibiotika cílená na tyto patogeny (viz tabulka 2).
U pacientů se závažnější základní obstrukcí dýchacích cest (tj. FEV1<50 %) a rizikovými faktory pro špatné výsledky, konkrétně nedávnou hospitalizací (≥2 dny během předchozích 90 dnů), častým podáváním antibiotik (>3 kúry během předchozího roku) a závažnými exacerbacemi, je pravděpodobnější, že budou infikováni rezistentními kmeny nebo gramnegativními organismy.3,7 V této populaci vzbuzuje stále větší obavy zejména Pseudomonas aeruginosa. U pacientů s komplikovanými exacerbacemi by měla být nasazena empirická antibiotika s širším pokrytím (viz tabulka 2).
S ohledem na to je třeba pacienty splňující kritéria pro léčbu nejprve stratifikovat podle závažnosti CHOPN a rizikových faktorů pro špatné výsledky, než se rozhodne o konkrétním antibiotiku. Obrázek 1 nastiňuje doporučený přístup k podávání antibiotik u AECOPD. Optimální volba antibiotik musí zohlednit nákladovou efektivitu, místní vzorce rezistence vůči antibiotikům, průnik antibiotik do tkání, adherenci pacienta a riziko takových nežádoucích účinků léků, jako je průjem.
klikněte pro větší verzi
Obrázek 1: Výběr antibiotik pro AOPC. Přístup k podávání antibiotik u AECOPD
Srovnávací účinnost. Současná léčebná doporučení neupřednostňují použití žádného konkrétního antibiotika u jednoduché AECOPD.3,4,5,6 Se selekčním tlakem, který vedl k rezistenci in vitro na antibiotika tradičně považovaná za antibiotika první volby (např. doxycyklin, trimethoprim/sulfametoxazol, amoxicilin), se však zvýšilo používání antibiotik druhé volby (např. fluorochinolony, makrolidy, cefalosporiny, inhibitory β-laktamů/ β-laktamáz). V důsledku toho několik studií porovnávalo účinnost různých antimikrobiálních režimů.
Jedna metaanalýza zjistila, že antibiotika druhé linie ve srovnání s přípravky první linie poskytla pacientům s AECOPD větší klinické zlepšení, aniž by se významně lišila mortalita, mikrobiologická eradikace nebo výskyt nežádoucích účinků léků.20 V podskupině studií, do kterých byli zařazeni hospitalizovaní pacienti, zůstala klinická účinnost léků druhé linie významně vyšší než účinnost léků první linie.
Další metaanalýza srovnávala studie, které studovaly pouze makrolidy, chinolony a amoxicilin-klavulanát, a nezjistila žádný rozdíl z hlediska krátkodobé klinické účinnosti; existovaly však slabé důkazy naznačující, že chinolony byly spojeny s lepším mikrobiologickým úspěchem a menším počtem recidiv AECOPD.21 Fluorochinolony jsou upřednostňovány u komplikovaných případů AECOPD, u nichž je vyšší riziko výskytu enterobakterií a druhů Pseudomonas.3,7
Délka podávání antibiotik
Délka antibiotické léčby u AECOPD byla podrobně studována, přičemž randomizované kontrolované studie shodně neprokázaly žádný další přínos kurzů delších než pět dní. Jedna metaanalýza 21 studií zjistila podobnou míru klinického a mikrobiologického vyléčení u pacientů randomizovaných k antibiotické léčbě trvající ≤ 5 dní oproti >5 dní.22 Analýza podskupin studií hodnotících různé délky trvání stejného antibiotika rovněž neprokázala žádný rozdíl v klinické účinnosti a toto zjištění bylo potvrzeno v samostatné metaanalýze.22,23
Mezi výhody kratších antibiotických kurzů patří lepší compliance a nižší míra rezistence. Obvyklá délka antibiotické léčby je tři až sedm dní v závislosti na odpovědi na léčbu.3
Zpět k případu
Jelikož pacient nemá žádné významné komorbidity ani rizikové faktory a splňuje kritéria pro prostou exacerbaci Anthonisenova typu I (zvýšená dušnost, sputum a hnisavost sputa), je při přijetí zahájena antibiotická léčba trimetoprimem/sulfametoxazolem, která doplňuje dříve zahájenou léčbu steroidy a bronchodilatancii. Klinický stav pacienta se zlepšuje a je propuštěn 3. den hospitalizace s předpisem na dokončení pětidenní antibiotické léčby.
Bottom Line
Antibiotická léčba je účinná u vybraných pacientů s AECOPD, přičemž maximálního přínosu je dosaženo, pokud je rozhodnutí o léčbě založeno na pečlivém zvážení charakteristických klinických příznaků a závažnosti onemocnění. Výběr a délka podávání antibiotik by se měly řídit pravděpodobnými bakteriálními příčinami a platnými pokyny.
Dr. Cunningham je docentem vnitřního lékařství a akademickým hospitalizátorem v sekci nemocniční medicíny na Vanderbilt University School of Medicine v Nashvillu ve státě Tenn. Dr. LaBrin je docentem vnitřního lékařství a pediatrie a akademickým hospitalistou na Vanderbiltově univerzitě. Dr. Markley je klinickým instruktorem a akademickým hospitalistou ve Vanderbiltu.
- Donaldson GC, Wedzicha JA. Exacerbace CHOPN: 1. Epidemiologie. Hrudník. 2006;61:164-168.
- National Heart, Lung, and Blood Institute. 2009 NHLBI Morbidity and Mortality Chartbook. Webové stránky Národního institutu pro srdce, plíce a krev. Dostupné na adrese: http://www.nhlbi.nih.gov/resources/docs/cht-book.htm Přístup 10. října 2011.
- Globální iniciativa pro chronickou obstrukční plicní nemoc (GOLD). Globální strategie pro diagnostiku, léčbu a prevenci chronické obstrukční plicní nemoci. Webové stránky Globální iniciativy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (GOLD). Dostupné na: www.goldcopd.org/guidelines-resources.html. Přístup 10. října 2011.
- Celli BR, MacNee W, Agusti A, et al. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Resp J. 2004;23:932-946.
- National Clinical Guideline Centre. Chronická obstrukční plicní nemoc: léčba chronické obstrukční plicní nemoci u dospělých v primární a sekundární péči. Webové stránky Národního institutu pro zdraví a klinickou excelenci. Dostupné na adrese: http://guidance.nice.org.uk/CG101/Guidance/pdf/English. Přístup 10. října 2011.
- O’Donnell DE, Aaron S, Bourbeau J, et al. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease-2007 update. Can Respir J. 2007;14(Suppl B):5B-32B.
- Sethi S, Murphy TF. Infekce v patogenezi a průběhu chronické obstrukční plicní nemoci. N Engl J Med. 2008;359:2355-2565.
- Quon BS, Qi Gan W, Sin DD. Současná léčba akutních exacerbací CHOPN: systematický přehled a metaanalýza. Chest. 2008;133:756-766.
- Rothberg MB, Pekow PS, Lahti M, Brody O, Skiest DJ, Lindenauer PK. Antibiotická terapie a selhání léčby u pacientů hospitalizovaných pro akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci. JAMA. 2010;303:2035-2042.
- Roede BM, Bresser P, Bindels PJE, et al. Antibiotická léčba je spojena se sníženým rizikem následné exacerbace u obstrukční plicní nemoci: historická populační kohortová studie. Thorax. 2008;63:968-973.
- Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GKM, Nelson NA. Antibiotická léčba u exacerbací chronické obstrukční plicní nemoci. Ann Intern Med. 1987;106:196-204.
- Stockley RA, O’Brien C, Pye A, Hill SL. Vztah barvy sputa k charakteru a ambulantní léčbě akutních exacerbací CHOPN. Chest. 2000;117:1638-1645.
- Rosell A, Monso E, Soler N, et al. Microbiologic determinants of exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med. 2005; 165:891-897.
- Stolz D, Christ-Crain M, Bingisser R, et al. Antibiotická léčba exacerbací CHOPN: randomizovaná, kontrolovaná studie srovnávající prokalcitonin-guidance se standardní léčbou. Chest. 2007;131:9-19.
- Daniels JMA, Schoorl M, Snijders D, et al. Procalcitonin vs C-reaktivní protein jako prediktivní markery odpovědi na antibiotickou léčbu u akutních exacerbací CHOPN. Chest. 2010;138:1108-1015.
- Miravitlles M, Espinosa C, Fernandez-Laso E, Martos JA, Maldonado JA, Gallego M. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Chest. 1999;116:40-46.
- Patil SP, Krishnan JA, Lechtzin N, Diette GB. In-hospital mortality following acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease [Nemocniční úmrtnost po akutních exacerbacích chronické obstrukční plicní nemoci]. Arch Intern Med. 2003;163:1180-1186.
- Puhan MA, Vollenweider D, Latshang T, Steurer J, Steurer-Stey C. Exacerbations of chronic obstructive lung disease: when are antibiotics indicated? Systematický přehled. Resp Res. 2007;8:30-40.
- Nouira S, Marghli S, Belghith M, Besbes L, Elatrous S, Abroug F. Once daily ofloxacin in chronic obstructive pulmonary disease exacerbation requiring mechanical ventilation: a randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2001;358:2020-2025.
- Dimopoulos G, Siempos II, Korbila IP, Manta KG, Falagas ME. Srovnání antibiotik první a druhé volby u akutních exacerbací chronické bronchitidy: metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií. Chest. 2007;132:447-455.
- Siempos II, Dimopoulos G, Korbila IP, Manta KG, Falagas ME. Makrolidy, chinolony a amoxicilin/klavulanát u chronické bronchitidy: metaanalýza. Eur Resp J. 2007;29:1127-1137.
- El-Moussaoui, Roede BM, Speelman P, Bresser P, Prins JM, Bossuyt PMM. Krátkodobá antibiotická léčba u akutních exacerbací chronické bronchitidy a CHOPN: metaanalýza dvojitě slepých studií. Thorax. 2008;63:415-422.
- Falagas ME, Avgeri SG, Matthaiou DK, Dimopoulos G, Siempos II. Krátkodobá versus dlouhodobá antimikrobiální léčba exacerbací chronické bronchitidy: metaanalýza. J Antimicrob Chemother. 2008;62:442-450.