1 Ketóza skotu
Ketóza skotu jsou ve skutečnosti nejméně tři různé syndromy, které se vyskytují u krav během laktace (Kronfeld, 1980; Kronfeld et al., 1983). Tyto syndromy jsou charakterizovány anorexií, depresí (obvykle), ketonémií, ketolakií, ketonurií, hypoglykémií a sníženou produkcí mléka. Třemi syndromy jsou nedostatečná ketóza při krmení, alimentární ketóza a spontánní ketóza.
Ketóza při nedostatečném krmení nastává, když dojnice nedostává dostatek kalorií k uspokojení laktačních potřeb plus k udržení těla. Tuto verzi ketózy lze vhodně rozdělit na nutriční underfeeding ketózu a sekundární (nebo komplikovanou) ketózu. K té první dochází, když má kráva normální chuť k jídlu, ale dostává nedostatečné množství krmiva nebo stravu s nízkou metabolickou energetickou hustotou. K té druhé dochází, když má kráva nějaké jiné onemocnění, například hypokalcémii, mastitidu a metritidu, které potlačuje chuť k jídlu a způsobuje, že kráva nepřijímá dostatečné množství živin. Ve většině ohledů se ketóza z nedostatečného krmení podobá dříve vysvětlené ketóze z hladovění, s tím rozdílem, že je zde navíc kalorická a glykemická zátěž spojená s produkcí mléka.
Alimentární ketóza vzniká, když byl skot krmen zkaženou siláží, která obsahuje nadměrné množství kyseliny máselné (Adler et al., 1958; Brouwer a Kijkstra, 1938). Jak již bylo uvedeno, bachorový epitel má vysokou schopnost aktivovat butyrát na acetoacetát a 3-hydroxybutyrát. Za podmínek, kdy je bachorovému epitelu předkládáno nadměrné množství butyrátu, vzniká velké množství 3-hydroxybutyrátu, který se uvolňuje do oběhu a způsobuje ketózu. Alimentární ketóza je pak ve skutečnosti butyrátovou toxikózou.
Spontánní ketóza je pravděpodobně nejčastější, nejvíce zkoumanou, nejkontroverznější a nejméně pochopenou formou ketózy skotu. Vyskytuje se u vysokoprodukčních dojnic, které jsou blízko vrcholu laktace, mají přístup k hojnému množství vysoce kvalitního krmiva a netrpí žádným jiným onemocněním (Baird, 1982; Kronfeld, 1980). Nemoc není doprovázena těžkou acidózou (Sykes et al., 1941) a spontánní uzdravení je běžné, i když dochází k velkému poklesu produkce mléka (Baird, 1982; Kronfeld, 1980). Pro molekulární patogenezi syndromu bylo navrženo několik schémat. Při diskusi o těchto schématech bude zřejmé, že se nutně nevylučují a že více než jedno z nich může být správné a může být přítomno současně u téhož zvířete.
Nejrozšířenější teorií ketózy skotu je teorie hypoglykémie (Baird, 1982). Podle této teorie je hypoglykémie hnací silou syndromu a v konečném důsledku způsobuje ketonémii. Dojnice jsou pro setrvání ve stádě selektovány spíše kvůli produkci mléka než kvůli jiným faktorům. Proto byly dojnice po mnoho generací selektovány tak, aby měly metabolicky agresivní mléčnou žlázu. Toto selekční kritérium diktovalo, aby mléčná žláza produkovala maximální množství mléka s druhotným ohledem na metabolické důsledky pro zbytek zvířete. Není proto překvapivé, že mléčná žláza může občas odebírat glukózu z plazmy rychleji, než ji mohou doplnit játra, což vede k hypoglykémii i u dobře živeného zvířete. Hypoglykémie vede ke ketonémii mechanismy, o kterých bylo pojednáno dříve a později v této diskusi. Hypoglykémie a ketonémie mohou způsobit, že kráva bude natolik nemocná, že sníží příjem krmiva. V tomto okamžiku bude syndrom připomínat ketózu z nedostatečného krmení.
Jak bylo vysvětleno dříve, vysoká produkce mléka se rovná vysoké míře využití plazmatické glukózy mléčnou žlázou, což se rovná vysoké míře jaterní glukoneogeneze. U laktující krávy představuje plazmatická koncentrace glukózy bod rovnováhy mezi jaterní produkcí glukózy a periferní utilizací glukózy, přičemž hlavním uživatelem je mléčná žláza. Pokud periferní utilizace glukózy přeskočí jaterní produkci glukózy, dojde k hypoglykémii. Teoreticky by hypoglykémie za těchto okolností měla vést k poklesu plazmatického inzulínu a zvýšení plazmatické hladiny glukagonu. Nižší plazmatický inzulin a vyšší plazmatický glukagon by měly zvýšit aktivitu hormonálně citlivé lipázy v tukové tkáni, což povede ke zvýšení plazmatických hladin LCFA. V důsledku toho se více LCFA dostane do jater a překročí jejich schopnost je zcela oxidovat nebo reesterifikovat a dojde ke zvýšené ketogenezi.
Jaké důkazy tuto teorii podporují? Za prvé, naprostá většina krav s klinickou spontánní ketózou je skutečně hypoglykemická (Baird et al., 1968; Gröhn et al., 1983; Schwalm a Schultz, 1976). Za druhé, krávy se spontánní ketózou jsou obvykle hypoinzulinemické (Hove, 1974; Schwalm a Schultz, 1976). Zatřetí, ve srovnání s obdobím před porodem bylo zjištěno, že dojnice po porodu mají zvýšené hladiny imunoreaktivního glukagonu v plazmě (De Boer et al., 1985; Manns, 1972), které jsou u krav s ketózou ještě vyšší (Sakai et al., 1993). Za čtvrté, ketotické krávy mají zvýšené hladiny LCFA v plazmě (Baird et al., 1968; Ballard et al., 1968; Schwalm a Schultz, 1976).
Byly provedeny některé výzkumy molekulárních mechanismů ketogeneze v játrech ketotických krav (Baird et al., 1968; Ballard et al., 1968). Zájem byl zejména o jaterní mitochondriální hladiny oxaloacetátu. V diskusi o ketogenezi uvedené dříve bylo uvedeno, že pokud dojde ke zvýšené hladině LCFA v plazmě, játra je mohou reesterifikovat nebo je mohou oxidovat na acetyl-CoA. Acetyl-CoA může být oxidován na oxid uhličitý za předpokladu, že je k dispozici dostatečné množství oxaloacetátu, aby mohl vstoupit do cyklu kyseliny citronové jako citrát. Aby cyklus kyseliny citronové fungoval, musí být k dispozici také dostatečné množství ADP pro fosforylaci, jinak hromadění NADH cyklus zpomalí. Pokud se hromadí acetyl-CoA, bude jeho přebytek přesměrován do ketogeneze.
Dvě studie se pokusily zkoumat koncentraci oxaloacetátu v játrech ketotických krav (Baird et al., 1968; Ballard et al., 1968). K odhadu koncentrací oxaloacetátu byly použity různé metodiky; jedna studie (Ballard et al., 1968) dospěla k závěru, že během ketózy nedochází ke změně koncentrace oxaloacetátu, a druhá dospěla k závěru, že koncentrace oxaloacetátu jsou u ketotických krav nižší než u zdravých (Baird et al., 1968). Ve skutečnosti obě studie měřily spíše celkový jaterní oxaloacetát než mitochondriální oxaloacetát, který může být při ketogenní kontrole rozhodující. Nebyly však zjištěny žádné důkazy, které by naznačovaly, že by se játra přežvýkavců měla lišit od jater nepřežvýkavců, pokud jde o koncept, že pokud jsou játra zásobena dostatečným množstvím LCFA, dojde ke ketogenezi. Výzkum kontroly lipolýzy v tukové tkáni přežvýkavců je nedostatečný. Zejména nebyl proveden dostatečný výzkum rozdílů v plazmatických hladinách lipogenních a lipolytických hormonů a citlivosti tukové tkáně na tyto hormony u populací krav náchylných a nenáchylných ke ketóze. Bez ohledu na to, jak nízká může být mitochondriální hladina oxaloacetátu v játrech, ketogeneze nebude probíhat ve významné míře bez dostatečného prekurzoru ve formě LCFA, a naopak, ketogeneze by mohla probíhat při normální hladině oxaloacetátu, pokud by játra byla zásobena dostatečně vysokou koncentrací LCFA.
Bylo však zaznamenáno, že mléčný skot se může stát ketonemickým bez přítomnosti významné hypoglykémie (Ballard et al., 1968; Gröhn et al., 1983). Často se jedná o subklinickou ketózu, při které existuje ketonémie bez dalších příznaků ketózy. Bylo postulováno, že existuje lipolytický signál neznámé identity pro lipolýzu k uspokojení savčí potřeby LCFA, který je nezávislý na plazmatické koncentraci glukózy (Kronfeld, 1982; Kronfeld et al., 1983). Zvýšené množství LCFA v plazmě vede přímo ke zvýšené jaterní ketogenezi.
Když bylo poprvé pozorováno, že glukokortikoidy se zdají být účinnou léčbou spontánní ketózy, předpokládalo se, že onemocnění je způsobeno insuficiencí kůry nadledvin (Shaw, 1956). Tato teorie upadla v zapomnění, protože se ukázalo, že ketotické krávy mají vyšší plazmatické hladiny glukokortikoidů než krávy zdravé (Robertson et al., 1957). Glukokortikoidy jsou účinné a pravděpodobně působí tak, že stimulují proteolýzu a inhibují využití glukózy ve svalech, čímž poskytují glukoneogenní prekurzory a glukózu (Bassett et al., 1966; Braun et al., 1970; Reilly a Black, 1973; Robertson, 1966; Ryan a Carver, 1963).
Účinnost glukózy nebo prekurzorů glukózy jako léčby ketózy podporuje hypoglykemickou teorii. Parenterální glukóza poskytuje téměř okamžitou úlevu, ačkoli recidivy jsou časté (Kronfeld, 1980). Účinnost glukoneogenních prekurzorů, jako jsou propylenglykol, glycerol a propionát sodný, byla prokázána (Emery et al., 1964; Kauppinen a Gröhn, 1984; Schultz, 1952; Simesen, 1956). Zdá se, že léčba krav bovinním somatotropinem v jedné laktaci snižuje pravděpodobnost ketózy v následující laktaci (Lean et al., 1994). Zdá se, že krávy léčené somatotropinem mají méně tělesného tuku a více kosterní svaloviny, takže po otelení mají méně tuku k mobilizaci na LCFA a více bílkovin k mobilizaci jako prekurzoru glukózy. Proto je méně pravděpodobné, že dojde k hypoglykémii a následné acidémii tuků a ketonémii
.