Vývoj bakterií rezistentních k lékům
Předepisování sulfametoxazolu a trimethoprimu v tabletách při absenci prokázané nebo silně suspektní bakteriální infekce nebo profylaktické indikace pravděpodobně nepřináší pacientovi prospěch a zvyšuje riziko vývoje bakterií rezistentních k lékům.
Deficit folátů
Sulfametoxazol a trimethoprim by měl být podáván s opatrností pacientům s poruchou funkce ledvin nebo jater, pacientům s možným nedostatkem folátů (např. starším osobám, chronickým alkoholikům, pacientům užívajícím antikonvulzivní léčbu, pacientům s malabsorpčním syndromem a pacientům ve stavech podvýživy) a pacientům se závažnými alergiemi nebo bronchiálním astmatem.
Hematologické změny svědčící o nedostatku kyseliny listové se mohou objevit u starších pacientů nebo u pacientů s již existujícím nedostatkem kyseliny listové nebo se selháním ledvin. Tyto účinky jsou reverzibilní léčbou kyselinou folinovou.
Hemolýza
U jedinců s deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy může dojít k hemolýze. Tato reakce často souvisí s dávkou (viz KLINICKÁ FARMAKOLOGIE a Dávkování a způsob podání).
Hypoglykémie
Případy hypoglykémie u nediabetických pacientů léčených sulfametoxazolem a trimetoprimem jsou pozorovány vzácně, obvykle se objevují po několika dnech léčby. Zvláště ohroženi jsou pacienti s poruchou funkce ledvin, onemocněním jater, podvýživou nebo ti, kteří dostávají vysoké dávky sulfametoxazolu a trimethoprimu.
Metabolismus fenylalaninu
Bylo zjištěno, že trimethoprim narušuje metabolismus fenylalaninu, ale u pacientů s fenylketonurií při vhodném dietním omezení to nemá žádný význam.
Porfyrie a hypotyreóza
Stejně jako u všech léčivých přípravků obsahujících sulfonamidy se doporučuje opatrnost u pacientů s porfyrií nebo poruchou funkce štítné žlázy.
Použití při léčbě a profylaxi pneumocystové pneumonie u pacientů se syndromem získaného selhání imunity (AIDS): Pacienti s AIDS nemusí sulfametoxazol a trimetoprim tolerovat nebo na ně reagovat stejně jako pacienti bez AIDS. Výskyt nežádoucích účinků, zejména vyrážky, horečky, leukopenie a zvýšených hodnot aminotransferáz (transamináz), při léčbě sulfametoxazolem a trimetoprimem u pacientů s AIDS, kteří jsou léčeni pro pneumonii způsobenou P. jiroveci, byl hlášen jako značně zvýšený ve srovnání s výskytem běžně spojeným s užíváním sulfametoxazolu a trimetoprimu u pacientů bez AIDS. Nežádoucí účinky jsou obecně méně závažné u pacientů, kteří dostávají sulfametoxazol a trimethoprim k profylaxi. Nezdá se, že by anamnéza mírné intolerance sulfametoxazolu a trimethoprimu u pacientů s AIDS předpovídala intoleranci následné sekundární profylaxe. 7 Pokud se však u pacienta objeví kožní vyrážka nebo jakýkoli příznak nežádoucí reakce, měla by být léčba sulfametoxazolem a trimethoprimem přehodnocena (viz VAROVÁNÍ).
Současnému podávání sulfametoxazolu a trimethoprimu a leukovorinu je třeba se při pneumonii způsobené P. jiroveci vyhnout (viz VAROVÁNÍ).
Elektrolytové abnormality
Vysoké dávky trimethoprimu, používané u pacientů s P. jiroveci pneumonií, vyvolávají u značného počtu pacientů progresivní, ale reverzibilní zvýšení sérových koncentrací draslíku. I léčba doporučenými dávkami může způsobit hyperkalémii, pokud je trimetoprim podáván pacientům se základními poruchami metabolismu draslíku, s renální insuficiencí nebo pokud jsou současně podávány léky, o nichž je známo, že vyvolávají hyperkalémii. U těchto pacientů je nutné pečlivé sledování sérového draslíku.
U pacientů, kteří dostávají sulfametoxazol a trimetoprim, zejména při léčbě pneumonie způsobené P. jiroveci, se může vyskytnout závažná a symptomatická hyponatrémie. U symptomatických pacientů je nutné vyhodnocení hyponatrémie a vhodná korekce, aby se předešlo život ohrožujícím komplikacím.
Během léčby je třeba zajistit dostatečný příjem tekutin a výdej moči, aby se zabránilo krystalurii. Pacienti, kteří jsou „pomalí acetylátoři“, mohou být náchylnější k idiosynkratickým reakcím na sulfonamidy.
Informace pro pacienty: Pacienti by měli být poučeni, že antibakteriální léčiva včetně sulfametoxazolu a trimethoprimu v tabletách by měla být používána pouze k léčbě bakteriálních infekcí. Neléčí virové infekce (např. nachlazení). Pokud jsou sulfametoxazol a trimethoprim tablety předepsány k léčbě bakteriální infekce, pacienti by měli být informováni, že ačkoli je běžné, že se na počátku léčby cítí lépe, léky by měli užívat přesně podle pokynů. Vynechání dávek nebo nedokončení celé léčby může (1) snížit účinnost okamžité léčby a (2) zvýšit pravděpodobnost, že si bakterie vytvoří rezistenci a v budoucnu nebudou léčitelné sulfametoxazolem a trimethoprimem v tabletách ani jinými antibakteriálními léky.
Pacienti by měli být poučeni o udržování dostatečného příjmu tekutin, aby se předešlo krystalurii a tvorbě kamenů.
Průjem je častým problémem způsobeným antibiotiky, který obvykle skončí po vysazení antibiotika. Někdy se po zahájení léčby antibiotiky může u pacientů objevit vodnatá a krvavá stolice (s žaludečními křečemi a horečkou nebo bez nich) dokonce až dva nebo více měsíců po užití poslední dávky antibiotika. Pokud k tomu dojde, měli by pacienti co nejdříve kontaktovat svého lékaře.
Laboratorní vyšetření: U pacientů užívajících sulfametoxazol a trimethoprim by měl být často prováděn kompletní krevní obraz; pokud je zaznamenáno významné snížení počtu jakéhokoli tvořeného krevního prvku, je třeba sulfametoxazol a trimethoprim vysadit. Během léčby by měly být prováděny rozbory moči s pečlivým mikroskopickým vyšetřením a testy funkce ledvin, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Lékové interakce:
Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků sulfametoxazolem a trimetoprimem
Trimetoprim je inhibitorem CYP2C8 i transportéru OCT2. Sulfametoxazol je inhibitorem CYP2C9. Při současném podávání sulfametoxazolu a trimethoprimu s léky, které jsou substráty CYP2C8 a 2C9 nebo OCT2, se doporučuje opatrnost.
U starších pacientů, kteří současně užívají některá diuretika, především thiazidy, byl hlášen zvýšený výskyt trombocytopenie s purpurou.
Bylo hlášeno, že sulfametoxazol a trimetoprim mohou prodloužit protrombinový čas u pacientů, kteří užívají antikoagulans warfarin (substrát CYP2C9). Tuto interakci je třeba mít na paměti, pokud je sulfametoxazol a trimethoprim podáván pacientům, kteří již užívají antikoagulační léčbu, a je třeba přehodnotit koagulační čas.
Sulfametoxazol a trimethoprim mohou inhibovat jaterní metabolismus fenytoinu (substrát CYP2C9). Sulfametoxazol a trimethoprim podávané v běžné klinické dávce prodloužily poločas fenytoinu o 39 % a snížily metabolickou clearance fenytoinu o 27 %. Při současném podávání těchto léků je třeba dávat pozor na možný nadměrný účinek fenytoinu.
Sulfonamidy mohou také vytěsňovat methotrexát z vazebných míst na plazmatické bílkoviny a mohou soutěžit s renálním transportem methotrexátu, čímž zvyšují koncentrace volného methotrexátu.
Byly hlášeny případy výrazné, ale reverzibilní nefrotoxicity při současném podávání sulfametoxazolu a trimetoprimu a cyklosporinu u příjemců transplantované ledviny.
Při současné léčbě sulfametoxazolem a trimetoprimem se mohou objevit zvýšené hladiny digoxinu v krvi, zejména u starších pacientů. Hladiny digoxinu v séru by měly být monitorovány.
Zvýšené hladiny sulfametoxazolu v krvi se mohou vyskytnout u pacientů, kteří současně dostávají indometacin.
Občasné zprávy naznačují, že u pacientů, kteří dostávají pyrimetamin jako profylaxi malárie v dávkách vyšších než 25 mg týdně, se může vyvinout megaloblastická anémie, pokud je předepsán sulfametoxazol a trimethoprim.
Účinnost tricyklických antidepresiv se může snížit při současném podávání se sulfametoxazolem a trimetoprimem.
Sulfametoxazol a trimetoprim potencuje účinek perorálních hypoglykemik, která jsou metabolizována CYP2C8 (např, pioglitazon, repaglinid a rosiglitazon) nebo CYP2C9 (např. glipizid a glyburid) nebo jsou eliminovány renálně prostřednictvím OCT2 (např. metformin). Může být odůvodněné další monitorování glykémie.
V literatuře byl zaznamenán jediný případ toxického deliria po současném užívání sulfametoxazolu/trimetoprimu a amantadinu (substrát OCT2). Byly také hlášeny případy interakcí s dalšími substráty OCT2, memantinem a metforminem.
V literatuře byly hlášeny tři případy hyperkalémie u starších pacientů po současném užívání sulfametoxazolu/trimetoprimu a inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu. 8,9
Interakce mezi léky a laboratorními testy: Sulfametoxazol a trimethoprim, konkrétně trimethoprimová složka, mohou interferovat se sérovým methotrexátovým testem stanoveným technikou kompetitivní vazby proteinů (CBPA), pokud je jako vazebný protein použita bakteriální dihydrofolátreduktáza. K interferenci však nedochází, pokud se methotrexát měří radioimunoanalýzou (RIA).
Přítomnost sulfamethoxazolu a trimethoprimu může také interferovat s Jaffého alkalickou pikrátovou reakcí pro stanovení kreatininu, což vede k nadhodnocení asi o 10 % v rozsahu normálních hodnot.
Karcinogeneze, mutageneze, poškození fertility:
Karcinogeneze: Sulfamethoxazol nebyl karcinogenní při hodnocení v 26týdenní tumorigenní studii na myších (Tg-rasH2) při dávkách až 400 mg/kg/den sulfamethoxazolu; což odpovídá 2,4násobku systémové expozice u člověka (při denní dávce 800 mg sulfamethoxazolu b.i.d.).
Mutageneze: Bakteriální testy in vitro na reverzní mutaci podle standardního protokolu nebyly s kombinací sulfamethoxazolu a trimethoprimu provedeny. Test chromozomálních aberací in vitro na lidských lymfocytech se sulfamethoxazolem/trimethoprimem byl negativní. V testech in vitro a in vivo na zvířatech sulfametoxazol/trimetoprim nepoškodil chromozomy. Testy mikrojader in vivo byly po perorálním podání sulfametoxazolu/trimethoprimu pozitivní. Pozorování leukocytů získaných od pacientů léčených sulfametoxazolem a trimethoprimem neodhalilo žádné chromozomální abnormality.
Samotný sulfametoxazol byl pozitivní v in vitro testu reverzních mutací bakterií a v in vitro mikrojaderných testech s použitím kultivovaných lidských lymfocytů.
Trimetoprim samotný byl negativní v in vitro testech reverzních bakteriálních mutací a v in vitro testech chromozomálních aberací s ovariálními nebo plicními buňkami čínského křečka s aktivací S9 nebo bez ní. V in vitro testech Comet, mikrojader a chromozomálního poškození s použitím kultivovaných lidských lymfocytů byl trimethoprim pozitivní. U myší po perorálním podání trimethoprimu nebylo zaznamenáno žádné poškození DNA v Comet testech jater, ledvin, plic, sleziny nebo kostní dřeně.
Narušení plodnosti: U potkanů, kterým byly podávány perorální dávky až 350 mg/kg/den sulfametoxazolu plus 70 mg/kg/den trimethoprimu, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu nebo celkovou reprodukční výkonnost, což je zhruba dvojnásobek doporučené denní dávky pro člověka v přepočtu na tělesný povrch.
Těhotenství:
Ačkoli neexistují žádné rozsáhlé, dobře kontrolované studie o použití sulfametoxazolu a trimethoprimu u těhotných žen, Brumfitt a Pursell10 v retrospektivní studii uvedli výsledky 186 těhotenství, během nichž matka dostávala buď placebo, nebo sulfametoxazol a trimethoprim. Výskyt vrozených vad byl 4,5 % (3 z 66) u těch, které dostávaly placebo, a 3,3 % (4 ze 120) u těch, které dostávaly sulfametoxazol a trimethoprim. U 10 dětí, jejichž matky dostávaly lék během prvního trimestru, nebyly zjištěny žádné abnormality. V samostatném průzkumu Brumfitt a Pursell rovněž nezjistili žádné vrozené abnormality u 35 dětí, jejichž matky dostávaly perorální sulfamethoxazol a trimethoprim v době početí nebo krátce po něm.
Protože sulfametoxazol a trimethoprim mohou interferovat s metabolismem kyseliny listové, měl by být sulfametoxazol a trimethoprim používán během těhotenství pouze tehdy, pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.
Teratogenní účinky:
Údaje pro člověka:
Ačkoli neexistují rozsáhlé prospektivní, dobře kontrolované studie u těhotných žen a jejich dětí, některé retrospektivní epidemiologické studie naznačují souvislost mezi expozicí sulfametoxazolu/trimetoprimu v prvním trimestru se zvýšeným rizikem vrozených malformací, zejména defektů neurální trubice, kardiovaskulárních abnormalit, defektů močových cest, rozštěpů dutiny ústní a vbočených nohou. Tyto studie však byly omezeny malým počtem exponovaných případů a nedostatečnou úpravou pro vícenásobná statistická srovnání a matoucí faktory. Tyto studie jsou dále omezeny zkreslením vzpomínek, výběru a informací a omezenou možností zobecnění jejich výsledků. V neposlední řadě se výsledná opatření v jednotlivých studiích lišila, což omezovalo vzájemné porovnávání studií. Jiné epidemiologické studie nezjistily statisticky významné souvislosti mezi expozicí sulfametoxazolu/trimetoprimu a specifickými malformacemi.
Údaje o zvířatech:
U potkanů vyvolaly perorální dávky 533 mg/kg sulfametoxazolu nebo 200 mg/kg trimethoprimu teratologické účinky projevující se především rozštěpy patra. Tyto dávky jsou přibližně 5 a 6násobkem doporučené celkové denní dávky pro člověka na základě tělesného povrchu. Ve dvou studiích na potkanech nebyla při použití 512 mg/kg sulfametoxazolu v kombinaci se 128 mg/kg trimethoprimu pozorována žádná teratologie. V některých studiích na králících byl celkový nárůst ztrát plodu (mrtvé a resorbované koncepty) spojen s dávkami trimethoprimu 6krát vyššími, než je lidská terapeutická dávka na základě plochy tělesného povrchu.
Nonteratogenní účinky: Viz bod KONTRAINDIKACE.
Kojící matky: Hladiny trimetoprimu/sulfametoxazolu v mateřském mléce jsou přibližně 2 až 5 % doporučené denní dávky pro kojence starší 2 měsíců. Při podávání sulfametoxazolu a trimethoprimu kojícím ženám, zejména při kojení, žloutenkám, nemocným, stresovaným nebo předčasně narozeným dětem je třeba dbát zvýšené opatrnosti z důvodu možného rizika vytěsnění bilirubinu a kernicteru.
Podávání u dětí: Sulfametoxazol a trimetoprim je kontraindikován u kojenců mladších než 2 měsíce (viz části INDIKACE a KONTRAINDIKACE).
Geriatrické použití: Klinické studie sulfametoxazolu a trimethoprimu nezahrnovaly dostatečný počet osob starších 65 let, aby bylo možné určit, zda reagují jinak než mladší osoby.
U starších pacientů může být zvýšené riziko závažných nežádoucích účinků, zejména pokud existují komplikující stavy, např. zhoršená funkce ledvin a/nebo jater, možný nedostatek folátů nebo souběžné užívání jiných léků. Nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky u starších pacientů jsou závažné kožní reakce, generalizovaný útlum kostní dřeně (viz body UPOZORNĚNÍ a NEŽÁDOUCÍ REAKCE), specifický pokles počtu krevních destiček (s purpurou nebo bez ní) a hyperkalémie. U osob současně užívajících některá diuretika, především thiazidy, byl hlášen zvýšený výskyt trombocytopenie s purpurou. Při současné léčbě sulfametoxazolem a trimetoprimem se mohou vyskytnout zvýšené hladiny digoxinu v krvi, zejména u starších pacientů. Je třeba monitorovat sérové hladiny digoxinu. U starších pacientů se mohou objevit hematologické změny svědčící o nedostatku kyseliny listové. Tyto účinky jsou reverzibilní léčbou kyselinou folinovou. U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba vhodně upravit dávkování a doba užívání by měla být co nejkratší, aby se minimalizovalo riziko nežádoucích reakcí (viz bod Dávkování a způsob podání). Trimetoprimová složka sulfametoxazolu a trimetoprimu může způsobit hyperkalémii, pokud je podávána pacientům se základními poruchami metabolismu draslíku, s renální insuficiencí nebo pokud je podávána současně s léky, o nichž je známo, že vyvolávají hyperkalémii, jako jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu. U těchto pacientů je nutné pečlivé sledování sérového draslíku. Doporučuje se přerušit léčbu sulfametoxazolem a trimetoprimem, aby se snížila hladina draslíku v séru. Sulfamethoxazol a trimethoprim tablety obsahují 1,8 mg sodíku (0,08 mEq) sodíku v jedné tabletě. Sulfamethoxazol a trimethoprim tablety s dvojitou silou obsahují 3,6 mg sodíku (0,16 mEq) v jedné tabletě.
Farmakokinetické parametry sulfamethoxazolu byly u geriatrických subjektů a mladších dospělých subjektů podobné. Průměrná maximální koncentrace trimetoprimu v séru byla vyšší a průměrná renální clearance trimetoprimu byla nižší u geriatrických subjektů ve srovnání s mladšími subjekty (viz KLINICKÁ FARMAKOLOGIE: Farmakokinetika u geriatrických subjektů).