Cílová teplota
Byly navrženy různé přístupy k léčbě horečky:
-
Kontrola pyrexie, když nastane: léčba se podává, když teplota překročí předem stanovenou hranici
-
Striktní zabránění pyrexii: teplota se udržuje pod hranicí horečky
-
Striktní udržování normotermie:
Neexistence shody ohledně definice horečky, množství klinických situací a nedostatek studií brání stanovení cílů pro klinickou praxi, pokud jde o načasování léčby, rychlost navození normotermie, cílovou teplotu a délku léčby.
U pacientů s OHCA lze některé údaje čerpat ze studie TTM 33 versus 36 °C . Po uplynutí 4hodinové doby k dosažení cílové teploty mělo 95 % pacientů ve skupině 36 °C teplotu tělesného jádra po dobu prvních 24 hodin nižší než 37,5 °C. Léčba pyrexie u této populace tedy může odpovídat přísnému udržování tělesné teploty pod 37,5 °C. Zda je přísná normotermie lepší než strategie, jejímž cílem je kontrolovat pyrexii při >37,5 °C, jakmile k ní dojde, je třeba ještě ověřit.
Ve studii „Eurotherm“ ukazuje vývoj teploty tělesného jádra, že v kontrolní skupině byli pacienti přísně udržováni na 37 °C, což by mohlo odpovídat „standardní“ normotermii u TBI .
U septického šoku se ukázalo, že kontrola horečky pomocí TTM 36,5-37 °C po dobu 48 h je výhodná . V post hoc analýze byla testována souvislost mezi různými prahovými hodnotami teploty a úmrtností . Nejvíce diskriminující byla doba strávená s teplotou tělesného jádra pod 38,4 °C během prvních 48 h . To vyvolává otázku, zda by k navození podobných výhod mohlo stačit přísné vyhýbání se pyrexii.
Účinnost a rizika antipyretických metod
K potlačení pyrexie lze použít antipyretika, především paracetamol a NSAID, a fyzikální metody chlazení. Pro kontrolu horečky se obvykle upřednostňuje chlazení pomocí povrchových zařízení, zatímco endovaskulární metody se častěji omezují na terapeutickou hypotermii. Infuze studených tekutin se snadno podávají a jsou levné, ale tato strategie vystavuje pacienty zbytečné objemové expanzi a neumožňuje přesnou kontrolu teploty.
Antipyretika působí na hypotalamický set point. Aby byly účinné, musí být integrita termoregulačního systému neporušená. To vysvětluje, proč jsou antipyretika při kontrole pyrexie u akutního poranění mozku obvykle neúčinná . Chlazení snižuje teplotu tím, že odvádí teplo, aniž by se snížil setpoint, což pacienty vystavuje reflexnímu třesu. Tyto rozdílné mechanismy mají opačné důsledky na vazotonicitu. Pokles teplotního set-pointu podporuje vazodilataci, která zvyšuje ztráty tepla, zatímco chlazení vyvolává vazokonstrikci. U pacientů se sepsí to vede k odlišnému vývoji středního arteriálního tlaku .
Metody řízení teploty byly většinou studovány v souvislosti s navozením hypotermie a byly rozsáhle popsány jinde . V případě léčby pyrexie nebyla dosud volba mezi jednotlivými metodami stanovena na základě spolehlivých důkazů, ale spíše podle klinických kritérií (uvedených v tabulce 2).
Farmakologické metody
Paracetamol
Paracetamol je v klinické praxi nejčastěji podávaným antipyretikem . Ve srovnání s placebem nebo bez léčby dosahuje rozdíl v tělesné teplotě obvykle statistické významnosti, i když je mírný s nejistým klinickým významem. U pacientů s poškozením mozku je standardní dávka (3 g/den) paracetamolu často uváděna jako neúčinná . To odůvodnilo zvýšení dávky na 6 g/den, tj. nad doporučenou maximální denní dávku 4 g. Ukázalo se, že tato vyšší dávka snížila tělesnou teplotu o 0,3 °C během 4 hodin ve srovnání s placebem . Ve studii „PAIS“ vedlo podávání 6 g/den paracetamolu enterální cestou u pacientů s cévní mozkovou příhodou k významnému snížení průměrné tělesné teploty oproti placebu . Tento rozdíl byl omezen na 0,26 °C (95 % CI 0,18-0,31) po 24 h. Za zmínku stojí, že tato studie nezjistila žádné zlepšení výsledků při použití paracetamolu. Nedávno provedená pilotní studie u TBI neprokázala významné snížení teploty tělesného jádra navzdory použití 6 g/den intravenózního paracetamolu . Kombinace 1 g paracetamolu a 800 mg ibuprofenu byla testována na schopnost kontrolovat horečku u 79 neurologických pacientů na jednotce intenzivní péče . Snížení teploty bylo kombinovanou léčbou posíleno ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pouze paracetamol.
Ve studii „HEAT“ prováděné u sepse byla účinnost 4 g/den intravenózního paracetamolu ve srovnání s placebem neuspokojivá . Ačkoli byl statisticky významný během prvních tří dnů léčby, maximální rozdíl mezi průměrnými denními teplotami byl zaznamenán pouze 1. den, přičemž rozdíl mezi skupinami činil 0,48 °C (95% CI -0,59 až -0,36). Tento mírný rozdíl může souviset s nedostatečnou účinností paracetamolu nebo s rychlou spontánní normalizací teploty ve skupině s placebem. Negativní výsledek této studie by mohl být vysvětlen nedostatečným rozdílem teplot. Kromě antipyretických vlastností je paracetamol antioxidant. V placebem kontrolované studii fáze II zahrnující 40 pacientů s těžkou sepsí bylo u paracetamolu zjištěno snížení oxidačního stresu souvisejícího s bezbuněčným hemoglobinem . Všechny tyto nedávné studie ukazují, že paracetamol je dobře snášen, pokud jsou vyloučeni pacienti s poruchou funkce jater. Bezpečnost paracetamolu je třeba ještě vyhodnotit u pacientů s vyšším rizikem ischemického selhání jater a s hypotenzí.
Nesteroidní protizánětlivé látky (NSAID)
NSAID se pravidelně používají na jednotkách intenzivní péče, přestože chybí odpovídající hodnocení bezpečnosti. NSAID mají dobře známý profil nežádoucích účinků včetně hypotenze, zhoršené funkce jater a ledvin, retence sodíku a vody, gastrointestinálního krvácení a poruchy funkce krevních destiček. Ve snaze vyhnout se některým z těchto účinků byla navržena kontinuální infuze nízké dávky diklofenaku. V malé RCT byla nízká dávka infuze dostatečná ke kontrole horečky u pacientů s poraněním mozku s menším počtem epizod pyrexie ve srovnání se skupinou se standardním bolusovým dávkováním . V RCT zahrnující 79 neurologických pacientů na jednotce intenzivní péče byl zjištěn podobný teplotní profil po podání jedné dávky ibuprofenu ve srovnání s paracetamolem . U sepse byla testována schopnost NSAID modulovat zánětlivou odpověď . Ačkoli horečka nebyla kritériem pro zařazení, byl pozorován antipyretický účinek ve srovnání s placebem. U 40 pacientů léčených loraxikamem byl maximální rozdíl v teplotě mezi skupinami ≈0,6 °C po 24 hodinách léčby . V přelomové studii s ibuprofenem, NSAID umožnil rychlejší pokles teploty s maximálním rozdílem mezi skupinami ≈0,9 °C . U NSAID a placeba byly pozorovány podobné výsledky a nežádoucí účinky. Přesto by se od užívání NSAID u sepse mělo odrazovat, dokud nebudou provedena další hodnocení bezpečnosti. NSAID jednoznačně představují riziko zhoršení vývoje závažných infekcí .
Nefarmakologické metody
V současné době jsou k dispozici různá povrchová a endovaskulární automatická chladicí zařízení umožňující přísnou kontrolu teploty . Při použití za účelem navození a udržení normotermie je hlavní výhodou automatických zařízení zamezení hypotermie. Automatická zařízení jsou dražší, ale snižují pracovní zátěž ošetřovatelů.
Povrchová chladicí zařízení
K dispozici jsou tři hlavní typy povrchových chladicích zařízení: deky s cirkulací vzduchu, deky s cirkulací vody a podložky s cirkulací vody potažené hydrogelem . Neexistují žádné důkazy, které by podporovaly použití ventilátorů pro regulaci teploty. Obvykle se má za to, že ventilátory pomáhají s komfortem pacienta, ale mohou vyvolat třesavku .
U pacientů s horečkou na jednotce intenzivní péče se deky s cirkulací vzduchu zdají být méně účinné pro navození normotermie ve srovnání s ostatními zařízeními pro povrchové chlazení . Pro udržení normotermie byla všechna povrchová chladicí zařízení rovnocenná . Ve dvou menších studiích byly zjištěny opačné výsledky ukazující na lepší kontrolu při použití přikrývek s cirkulací vzduchu . V RCT zahrnující 53 neurologických pacientů na jednotkách intenzivní péče prokázaly podložky s vodní cirkulací výrazně rychlejší navození normotermie s lepší kontrolou ve srovnání s běžnými přikrývkami s vodním chlazením . U podložek se častěji vyskytovalo chvění (39 % oproti 8 %). Snášenlivost všech zařízení pro povrchové chlazení se zdá být přijatelná s velmi malým počtem hlášených komplikací poranění kůže.
Endovaskulární chladicí zařízení
K dispozici je několik zařízení pro intravenózní výměnu tepla pomocí katétru pro řízení teploty . Endovaskulární chlazení bylo původně hodnoceno pro terapeutickou hypotermii. Nyní jsou k dispozici některé kontrolované studie u pacientů s akutním poraněním mozku léčených řízenou normotermií. Jejich zřejmou nevýhodou jsou související rizika, která jsou pravděpodobně podobná rizikům spojeným s invazivním centrálním cévním přístupem.
U 296 neurologických pacientů na jednotce intenzivní péče, kteří byli randomizováni k léčbě horečky buď pomocí teplosměnného katétru, nebo pomocí paracetamolu plus chladicí deky, byla zátěž horečkou významně snížena při použití endovaskulárního chlazení bez většího počtu nežádoucích příhod . Výskyt třesu byl vzácný (3,7 %), ale za zmínku stojí, že všichni pacienti byli ventilováni a sedováni. RCT zahrnující 102 pacientů s cerebrovaskulárním onemocněním rovněž prokázala významné snížení zátěže horečkou při endovaskulárním chlazení ve srovnání s NSAID plus dekou s cirkulací vody . Celkový výskyt infekce byl významně vyšší při endovaskulárním chlazení ve srovnání s antipyretikem a povrchovým chlazením. Je třeba dále studovat, zda to souviselo s invazivním zařízením, nebo konečně s lepší kontrolou pyrexie při snížené obranyschopnosti hostitele.
Náhradní léčba ledvin není obvykle indikována ke kontrole teploty, ale u pacientů vyžadujících podporu ledvin přispívá ke ztrátě tepla a podílí se na kontrole pyrexie. Negativní tepelná bilance může zlepšit hemodynamickou toleranci díky lepšímu cévnímu tonu . Náhradní léčba ledvin může představovat matoucí faktor ve srovnávacích studiích zaměřených na kontrolu teploty.
Termální tolerance ochlazení
Jakékoli snížení teploty jádra a/nebo periferie vede k vazokonstrikci s následným třesem. Za normálních a horečnatých stavů začíná třes při teplotě tělesného jádra ≈1,5 °C pod hypotalamickým setpointem . Teplota kůže se na termoregulaci podílí přibližně 20 % a chladový stres může podporovat třes, zatímco teplota tělesného jádra zůstává konstantní . Některé studie uvádějí menší třes při endovaskulárním chlazení, ale výsledky nejsou konzistentní .
Chlazení pacientů se zvýšeným teplotním setpointem podpoří třesový reflex, který produkuje teplo a působí proti snižování teploty jádra. Chvění nejenže brání tepelné kontrole, ale jeho metabolické náklady jsou značné . Chlazení bdělých septických pacientů zvyšuje VO2 až o 60 % . Chvění také podporuje kardiovaskulární a respirační stresovou reakci a zvyšuje metabolický stres mozku. Zamezení třesu je proto zásadní součástí postupu ochlazování. Podání antipyretika ke snížení teplotního bodu před zahájením ochlazování je běžnou praxí, ale zdá se, že je neúčinné .
Bylo navrženo farmakologické i nefarmakologické řešení třesu . Vzhledem k indikaci k chlazení se mnoho těchto chorobných procesů vyskytuje u pacientů, kteří již dostávají nějakou formu sedace. Mírná anestezie snižuje práh třesu a představuje nejúčinnější způsob, jak mu předcházet a dosáhnout cíle snížení VO2 a kardiovaskulárního stresu . U bdělých pacientů je třeba jasně zhodnotit přínos léčby pyrexie pomocí chlazení oproti riziku metabolického a mozkového stresu vyvolaného třesavkou, zejména vzhledem k tomu, že třesavka se může objevit bez jakýchkoli klinických projevů a může být zjištěna pouze monitorováním VO2 .
Farmakologické versus nefarmakologické metody
Metaanalýza 11 studií zvažovala farmakologickou versus nefarmakologickou antipyretickou léčbu s cílovými ukazateli teplota a hemodynamické účinky . Bylo zjištěno, že intravaskulární na rozdíl od povrchového chlazení mělo lepší výsledky cílové teploty, ačkoli existoval nesignifikantní trend k vyšší úmrtnosti. Pouze tři malé studie se skládaly z přímého srovnání farmakologických a nefarmakologických metod, u nichž byla analýza neprůkazná .
U sepse tři největší RCT srovnávaly ibuprofen , paracetamol a povrchové chlazení proti placebu nebo žádné léčbě. Maximální zaznamenané rozdíly teplot mezi skupinami byly 0,6 °C v 1. den, 0,9 °C po 10 hodinách a 1,6 °C po 12 hodinách. Ačkoli tyto údaje nejsou jednoznačné, mohou naznačovat, že kontrola horečky povrchovým chlazením je účinnější než antipyretiky.
.