Makroprolaktinemie u pacientky s invazivním makroprolaktinomem: kazuistika a minirecenze

Abstrakt

Východiska. Makroprolaktin, vysokomolekulární izoforma prolaktinu, je považován za inaktivní produkt in vivo s extrahypofyzárním původem. Pacienti s makroprolaktinémií jsou obvykle asymptomatičtí, s negativním zobrazením hypofýzy. Na základě těchto údajů většina autorů nedoporučuje léčbu a dlouhodobé sledování osob s makroprolaktinémií. Existují však důkazy o překrývání klinických rysů u subjektů s hyperprolaktinémií způsobenou monomerní nebo „velkou velkou“ izoformou PRL. Prezentace případu. Představujeme 35letou pacientku se sekundární amenoreou, mírnou obezitou, hirsutismem, bolestmi hlavy a rozmazaným viděním. Hormonální vyšetření odhalilo extrémní hyperprolaktinémii (PRL = 10 610 mIU/L) téměř výhradně způsobenou izoformou makroprolaktinu (MPRL = 10 107 mIU/L; výtěžnost po vysrážení PEG 4,7 %) a hypogonadotropní hypogonadismus. Na MRI byl zobrazen invazivní makroadenom hypofýzy a byla zahájena léčba kabergolinem. Vymizení klinických příznaků, normalizace hladin gonadotropinů a obnovení pravidelných ovulačních menstruačních cyklů po 1 roce léčby jsou argumenty ve prospěch zachované bioaktivity makroprolaktinu v tomto případě. Významný pokles hladin MPRL a objemu nádoru v reakci na léčbu agonisty dopaminu svědčí pro nádorový původ této izoformy. Závěry. Ačkoli je makroprolaktinemie považována za benigní stav, v některých konkrétních případech by mělo být doporučeno zobrazovací vyšetření hypofýzy, léčba agonisty dopaminu a prodloužené sledování.

1. Východiska

Byly identifikovány tři různé izoformy cirkulujícího lidského prolaktinu (PRL): monomerní („malý“ PRL s molekulovou hmotností 23 kDa), 50 kDa „velký“ PRL a vysokomolekulární forma (>l00 kDa), označovaná jako „velký velký“ nebo makroprolaktin . Za fyziologických podmínek tvoří monomerní PRL 80-90 %, „velký“ PRL představuje méně než 10 % a makroprolaktin (MPRL) představuje zanedbatelně malé procento z celkového množství PRL. Makroprolaktinemie je stav hyperprolaktinemie charakterizovaný převažující přítomností vysokomolekulární izoformy PRL v cirkulaci, která byla považována za biologicky neaktivní . Na druhou stranu jsou publikovány údaje o překrývání hlavních klinických příznaků souvisejících s hyperprolaktinémií u osob s pravou hyperprolaktinémií a osob s makroprolaktinémií . Tento článek popisuje případ invazivního makroadenomu hypofýzy a sekundární amenorey s extrémně zvýšenými hladinami PRL téměř výhradně v důsledku makroprolaktinemie úspěšně léčené agonistou dopaminu . Součástí článku je také minipřehled literatury na toto téma jako samostatná část.

2. Prezentace případu

Představujeme 35letou pacientku, která si stěžovala na sekundární amenoreu, mírnou obezitu, hirsutismus, silné bolesti hlavy a rozmazané vidění. Menarché měla v 15 letech, následovala pravidelná menstruace až do 20 let, kdy se objevila oligomenorea. Po gynekologické konzultaci byla zahájena léčba dydrogesteronem (duphaston) za použití standardního dávkovacího schématu: 10 mg denně od 16. do 25. dne menstruačního cyklu. Zpočátku bylo dosaženo dobré terapeutické odpovědi a pacientka si mohla udržet pravidelný menstruační cyklus po dobu přibližně jednoho roku. Poté došlo k recidivě oligomenorey i přes dvojnásobné zvýšení dávky didrogesteronu. Léčba byla ukončena, což vedlo k trvalé amenoree. Pacientka byla odeslána na endokrinologii Fakultní nemocnice, kde bylo provedeno kompletní klinické a hormonální vyšetření. Fyzikální vyšetření odhalilo mírný hirsutismus (Ferriman-Gallwey skóre = 13), viscerální obezitu (BMI = 31,2 %) a žádnou galaktoreu. Hormonální analýza: Vzorky venózní krve byly odebrány ráno po 30 minutách klidu (odběr se týkal druhého a třetího příjmu provedeného během časné folikulární fáze menstruačního cyklu) (tabulka 1). Hladiny PRL, E2, LH, FSH a testosteronu (T) v séru byly měřeny pomocí komerčně dostupných souprav „Immunotech“ (Beckman-Coulter, Francie) s analytickou citlivostí: pro PRL < 14,5 mIU/L; pro LH a FSH < 0,2 IU/L; pro E2 < 22,02 pmol/L; a pro T < 0,087 nmol/L, resp. referenční rozmezí (ženy): PRL < 550 mIU/L; LH (folikulární fáze): 2,0-10,0 U/L; FSH (folikulární fáze): 1,0-10,0 U/L; E2 (folikulární fáze): 90-550 pmol/L; T: 0,3-3,5 nmol/L. Pro detekci PRL byl použit citlivý imunoradiometrický test (intra- a interassay CV: 2,8 %, resp. 8 %), při kterém byly koncentrace stanoveny dvakrát, v séru ihned po rozmražení a v supernatantu po precipitaci polyetylenglykolem (PEG 8000). Procento makroprolaktinu (MPRL) bylo vypočteno podle následujícího vzorce: MPRL% = (PRL sérum – PRL supernatant) × 100/PRL sérum. Výsledky PEG precipitačního testu byly prezentovány jako % výtěžnosti (volný PRL) = 100 % – MPRL%. Makroprolaktinémie byla považována za přítomnou, pokud bylo % výtěžnosti <40 % a hladiny monomerního PRL po léčbě PEG byly v normálním rozmezí . Hormonální analýza prokázala normální funkci štítné žlázy (TSH = 0,85 mIU/L; FT4 = 10,3 pmol/L), hladinu testosteronu (T = 2,4 nmol/L), extrémně vysoké sérové hladiny PRL (PRL = 10610 mIU/L) a potlačené hladiny gonadotropinů (LH = 1,1 U/L; FSH = 1,2 U/L; E2 = 235 pmol/L). PEG precipitační test ukázal, že hyperprolaktinémie byla téměř výhradně způsobena přítomností vysokomolekulární izoformy prolaktinu (MPRL = 10 107 mIU/L; výtěžnost = 4,7 %). Přístrojové hodnocení: Hodnocení ovulační funkce bylo založeno na transvaginální ultrazvukové folikulometrii prováděné jedním zkušeným gynekologem pomocí ultrazvukového přístroje Toshiba Eccocee (SSA-340A). Opakovaná vyšetření prokázala závažnou poruchu folikulogeneze a anovulaci. Kontrastně zesílené zobrazení magnetickou rezonancí s vysokým rozlišením (MRI) odhalilo invazivní makroadenom (21 13 mm) s postižením levé kavernózní dutiny (obtok levé vnitřní krkavice) a bez známek komprese optického chiasmatu (obrázky 1(a), 1(b) a 1(c)). Oftalmologické vyšetření nezjistilo žádný deficit zorného pole. Léčba: Léčba kabergolinem byla zahájena v dávce 2,0 mg týdně. Sledování: Po jednom roce léčby kabergolinem (2 mg/týden; kumulativní dávka = 96 mg) bylo dosaženo stabilní normoprolaktinémie a úplného vymizení klinických příznaků s normalizací menstruačního cyklu. Obnovení ovulace bylo objektivizováno transvaginální ultrazvukovou folikulometrií. Pacientka rovněž zaznamenala výrazný úbytek hmotnosti (7 kg; 8,2 %; BMI = 28,6 kg/m2) a příznivý vliv léčby agonisty dopaminu na bolesti hlavy a celkový stav (tab. 1). Po roce léčby kabergolinem bylo na magnetické rezonanci zaznamenáno výrazné zmenšení velikosti nádoru (obrázky 2(a), 2(b) a 2(c)).

(a)

(b)

(c)

.
(a)
(b)
(c)

Obrázek 1

Postkontrastní T1 vážená MRI v době diagnózy: koronální řezy zobrazující makroadenom hypofýzy s invazí do levého kavernózního sinu.

(a)

(b)

(c)

.
(a)
(b)
(c)

Obrázek 2

Postkontrastní T1 vážená MRI po 1 roce léčby kabergolinem: koronální řezy v úrovních odpovídajících obrázkům 1(a), 1(b) a 1(c); bylo patrné výrazné zmenšení nádoru (velikost nádoru: 9 × 8 mm).

3. Minipřehled literatury

Otázky týkající se biologické aktivity a místa syntézy makroprolaktinu nejsou dosud zcela vyřešeny. Podle literatury je většina pacientů s makroprolaktinémií oligo- nebo asymptomatická, což podporuje hypotézu o snížené biologické aktivitě vysokomolekulární izoformy prolaktinu . Na druhou stranu existuje dostatek publikací o překrývání hlavních klinických příznaků souvisejících s hyperprolaktinémií (oligomenorea, galaktorea atd.) u osob s monomerní hyperprolaktinémií a osob s makroprolaktinémií . Tuto kontroverzi lze vysvětlit heterogenitou struktury MPRL. Ve většině případů se vysokomolekulární forma skládá z komplexů PRL a autoprotilátek anti-PRL převážně třídy IgG, specifických pro lidský PRL s nízkou afinitou a vysokou kapacitou . Vzácně se MPRL vyskytuje jako komplexy PRL s IgA a IgM nebo agregáty kovalentních nebo nekovalentních polymerů monomerního PRL . Bylo prokázáno, že makroprolaktin tvořený komplexy PRL-IgG vykazuje plnou bioaktivitu in vitro, ale sníženou bioaktivitu in vivo, což se považuje za důsledek nižší biologické dostupnosti v důsledku zhoršeného transendoteliálního přenosu vysokomolekulárních komplexů .

Syntéza makroprolaktinu se považuje za extrapituitární postsekreční jev . Na druhé straně jsou adenomy hypofýzy odhaleny asi u čtvrtiny pacientů s makroprolaktinémií . Jedna nedávná studie založená na MRI s postkontrastním zesílením dokonce prokázala patologické hypofyzární skeny u 44 % osob s makroprolaktinémií . Jsou možná dvě vysvětlení: koexistence adenomu hypofýzy a makroprolaktinemie nebo produkce makroprolaktinu samotným nádorem hypofýzy. Literární údaje poskytují důkazy ve prospěch obou možností. Leslie et al. prokázali normální chromatografický vzorec s převahou monomerní izoformy prolaktinu ve vzorcích tkáně z adenomů hypofýzy u pacientů s makroprolaktinémií – což je argument podporující hypotézu periferního mechanismu syntézy makroprolaktinu . Naproti tomu dvě studie prokázaly významně vyšší koncentrace big-big PRL v extraktech z tkáně prolaktinomu ve srovnání se vzorky z normální adenohypofýzy . U pacientů s oligosymptomatickým klinickým obrazem lze předpokládat koexistenci nefunkčního adenomu hypofýzy a makroprolaktinemie. Dosud byla publikována pouze jedna kazuistika podporující tezi o nádorovém původu MPRL. Lakatos a kol. prezentovali anamnézu 80letého muže s intra- a paraselárním tumorem hypofýzy (velikost 21 12 mm) a výraznou hyperprolaktinémií způsobenou především makroprolaktinémií (PRL celkem 514 ng/ml; MPRL 436 ng/ml; výtěžnost 15,2 %). Pacient měl mírnou subklinickou primární hypotyreózu, nízké normální gonadotropiny, sníženou hladinu testosteronu, žádný hypokortikalizmus a nedostatek růstového hormonu. Stabilní normoprolaktinémie a pozoruhodného zmenšení nádoru hypofýzy bylo dosaženo po 9 měsících léčby agonisty dopaminu (chinagolid). Na základě této dobré terapeutické odpovědi autoři předpokládali nádorový původ makroprolaktinu u tohoto pacienta . Nicméně tento případ neposkytuje silný důkaz o biologické aktivitě makroprolaktinu. Na jedné straně má většina mužských pacientů s prolaktinomy oligosymptomatický průběh, jehož nejčastějším projevem je snížené libido. Na druhé straně hypogonadotropní hypogonadismus v tomto konkrétním případě mohl být důsledkem nejen výrazné hyperprolaktinemie, ale také efektu nádorové masy. Navíc nelze vyloučit věk pacientky jako další faktor nízké hladiny testosteronu.

4. Diskuse

Naše pacientka s invazivním makroprolaktinomem a prokázanou makroprolaktinémií s extrémně vysokou hladinou PRL a typickým klinickým obrazem představuje příklad toho, že v některých, i když velmi vzácných případech může vysokomolekulární izoforma PRL vykazovat zachovanou biologickou aktivitu. Obnovení pravidelného ovulačního menstruačního cyklu při léčbě agonisty dopaminu tuto hypotézu podporuje. Pokles hladin MPRL po léčbě agonisty dopaminu by v tomto případě mohl naznačovat nádorový původ. Výrazné zmenšení objemu nádoru hypofýzy dobře korespondující s klinickým a laboratorním zlepšením je dalším pádným argumentem ve prospěch této teze.

5. V případě, že se jedná o nádor hypofýzy, je možné, že se jedná o nádor hypofýzy. Závěry

V naprosté většině případů je makroprolaktinemie, ačkoli je dlouhodobá a relativně stabilní, spojena s mírně zvýšenou hladinou prolaktinu, oligo- nebo asymptomatickým obrazem a negativním zobrazovacím vyšetřením hypofýzy a nevyžaduje další vyšetřování a léčbu. Makroprolaktinemie spojená s invazivním prolaktinomem hypofýzy prezentujícím se klinickými projevy souvisejícími s hyperprolaktinemií je extrémně vzácný stav, který vyžaduje dlouhodobou léčbu a sledování. Podobně jako v případě monomerní hyperprolaktinemie se zdá být konzervativní léčba agonisty dopaminu bezpečná a účinná, a předchází tak v těchto konkrétních případech zbytečné transsfenoidální operaci a možným komplikacím.

Zkratky

Souhlas

Písemný informovaný souhlas se zveřejněním této kazuistiky a doprovodných snímků z magnetické rezonance byl získán od pacienta. Kopie písemného souhlasu je k dispozici k nahlédnutí redakční radě tohoto časopisu.

Konflikt zájmů

Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.

.