V roce 1949 přišel britský vědec John Burdon Sanderson Haldane na novou souvislost mezi poruchami červených krvinek a malárií: genetické mutace, které vedou k několika typům anémií, včetně talasemie a srpkovité anémie, se udržely v některých lidských populacích, kde se v minulosti endemicky vyskytovala malárie, protože jedinci heterozygotní pro tyto mutace mají určitý druh výhody proti infekčnímu onemocnění přenášenému krví.1
Pozoruje Haldane, že poruchy červených krvinek a malárie byly rozšířeny mezi lidmi žijícími v teplém podnebí evropských, severoafrických a západoasijských zemí, které obklopují Středozemní moře (souhrnně nazývané Středomořská pánev).
„Haldane se ve 40. letech 20. století zabýval anemiemi ve Středomoří, ale v té době ještě s jistotou nevěděl, že se jedná o talasemie,“ uvedl pro ASH Clinical News Thomas N. Williams, FMedSci, profesor na katedře medicíny Imperial College a St Mary’s Hospital v Londýně. Dr. Williams se zabývá výzkumem hematologických poruch, včetně mechanismů rezistence vůči malárii u dětí s poruchami červených krvinek ve výzkumném programu KEMRI-Wellcome Trust v keňském Kilifi.
„Molekulární biologie talasemie ještě nebyla vypracována. To se stalo až o 20 let později,“ pokračoval. „Dr. Haldane věděl, že se jedná o dědičnou poruchu jen proto, že se vyskytuje v rodinách. Když viděl, že talasemie je mnohem častější tam, kde se vyskytuje i malárie, dospěl k hypotéze, že mutace v těchto rodinách pravděpodobně přetrvávají, protože v těchto zeměpisných oblastech s výskytem malárie poskytují určitou ochranu před malárií.“
Na základě svých pozorování Haldane vyslovil teorii, že „protože červené krvinky u lidí s určitými typy anémií jsou malé, parazit malárie se do nich hůře dostává a prospívá v nich,“ vysvětlil Dr. Williams. „Předběhl svou dobu ve schopnosti dát tyto dvě komplikované nemoci dohromady.“
Pro toto první vydání „Blood Beyond Borders“ hovořil ASH Clinical News s dr. Williamsem a dalšími odborníky na talasemii o historii a výskytu těchto onemocnění ve Středomoří a o zátěži, kterou představují pro pacienty a zdravotnické systémy.
Dvě zdánlivě nesouvisející onemocnění
Termín talasemie pochází z řeckého názvu „Thalassa“, který v řecké mytologii představoval ducha moře. Přestože se talasemie vyskytují u lidí na celém světě, název vznikl proto, že mnoho prvních případů talasemie bylo pozorováno ve Středomořské pánvi, kde si rodiny předávaly mutace z generace na generaci.
Dědičná hemoglobinopatie zahrnuje změny v globinových řetězcích, které tvoří molekulu hemoglobinu. Onemocnění se klasifikuje jako alfa nebo beta talasemie podle toho, zda se mutace nachází v alfa nebo beta řetězci hemoglobinu. K vytvoření dostatečného množství bílkovinných řetězců alfa nebo beta globinu jsou zapotřebí čtyři geny (dva od každého z rodičů); znak alfa nebo beta talasemie vzniká, pokud jeden nebo dva ze čtyř genů chybí nebo jsou změněny. Závažnost talasemie závisí na tom, kolik z těchto genů je postiženo – čím vyšší je jejich počet, tím vyšší je zátěž příznaků.2
Malárie je starobylé onemocnění přenášené komáry, které se podle nedávné analýzy DNA 2000 let starých pozůstatků na Sardinii vyskytovalo v povodí Středozemního moře již v době římské.3 K výskytu malárie v těchto oblastech přispívá několik faktorů: Samičky komárů rodu Anopheles infikované parazitem Plasmodium, který malárii způsobuje, kladou vajíčka do mělké, stojaté, sladké vody, jako jsou kaluže a otisky kopyt – obojí je v tropických zemích v období dešťů hojné. K přenosu malárie také častěji dochází v oblastech, kde je delší období teplého a vlhkého počasí, což má za následek delší životnost komárů.
I přes značný celosvětový pokrok v omezování a likvidaci malárie je tato nemoc stále významným problémem veřejného zdraví na celém světě. Národní institut pro alergie a infekční nemoci uvádí, že touto nemocí je ohroženo přibližně 3,2 miliardy lidí na celém světě. Podobně Světová zdravotnická organizace odhaduje, že ohrožena je přibližně polovina světové populace. V roce 2017 hlásilo 90 zemí a regionů případy přenosu malárie.4
Mnoho zemí ve Středomoří, včetně Řecka, malárii do konce 70. let 20. století vymýtilo, ale v důsledku zvýšeného mezinárodního cestování, klimatických změn a pohybu přistěhovalců ze zemí s výskytem malárie došlo k nárůstu počtu importovaných případů.5
Potvrzení souvislosti
V roce 1954 genetik Anthony C. Allison, PhD, při práci v Keni potvrdil Haldaneovu hypotézu – i když u srpkovité anémie. U srpkovité anémie je mutován gen HBB, ale na rozdíl od beta-talasemie nemá mutace vliv na množství beta hemoglobinu. Dr. Allison svým výzkumem zjistil, že jedinci heterozygoti pro mutaci beta hemoglobinu spojenou se srpkovitou anémií mají relativní odolnost vůči malárii.6
Když pak koncem 70. let 20. století vědci dokázali v laboratoři kultivovat parazity malárie, jiná skupina pozorování Dr. Allisona potvrdila: P. falciparum infekce červených krvinek se srpkovitou mutací zvýšila u buněk rychlost tvorby srpkovitého tvaru a parazité byli za těchto podmínek usmrceni.7
Doktor Williams uvedl, že v případě talasemie se ukázalo jako náročné stanovit, jak přesně tato nemoc chrání před malárií, a úsilí dále komplikuje přítomnost dalších genetických polymorfismů, které jsou poměrně časté a mohou tuto ochranu zvrátit. K tomu dochází i přes přítomnost tzv. ochranné mutace hemoglobinu. Například mutace hemoglobinu beta sama o sobě chrání před malárií, ale pokud má jedinec také mutaci pro srpkovitou anémii, obě mutace se v podstatě navzájem vyruší a jedinec je náchylný k infekci malárií.8
Předpokládané mechanismy, kterými mutace hemoglobinu alfa a beta chrání před malárií, se dělí na imunitní nebo buněčné. Patří mezi ně lepší imunitní clearance, snížené přežívání malarických parazitů uvnitř červených krvinek a snížená schopnost parazitů napadat červené krvinky.
V roce 2008 společný tým z New York University School of Medicine a Oxfordské univerzity při práci s dětmi z Papuy-Nové Guineje, které trpí alfa talasemií, zjistil, že jejich červené krvinky jsou neobvykle malé a hojnější, což má za následek mírnou formu anémie ve srovnání s červenými krvinkami dětí bez genetické mutace, která vede k talasemii.9 Dále prokázali, že alfa talasemie má za následek výhodu proti infekci malárií.
Těžká malárie měla za následek až padesátiprocentní úbytek červených krvinek, ale děti s mírnou alfa talasemií byly schopny tento úbytek tolerovat, protože již na začátku měly až o 20 procent více červených krvinek než děti bez talasemie.
„Nikdy nebyla provedena klinická studie, která by definitivně prokázala, že mutace beta talasemie silně chrání před malárií,“ řekl Dr. Williams, ale vědci a lékaři nepochybují, že tyto geny skutečně chrání před malárií, protože vlastnosti červených krvinek jsou jedinými znaky, které se ve studiích ochrany před malárií objevují jako pozitivní.10
Podle Dr. Williamse stále neexistuje jasný a nezvratný mechanismus, jak alfa nebo beta talasemie chrání před malárií, na kterém by se vědecká komunita shodla. „Je obtížné studovat tyto stavy v laboratoři, protože červené krvinky pacientů jsou ze své podstaty náchylné k poškození kyslíkem a stresu,“ vysvětlil. „Když s nimi děláme pokusy v laboratoři, můžeme najít věci, které vypadají abnormálně, ale zda tyto výsledky skutečně odrážejí to, co se děje in vivo, je obtížné zjistit, protože buňky se laboratorní manipulací poškodí,“ vysvětlil.
V neposlední řadě je prokázání silné souvislosti mezi malárií a mutacemi beta talasemie ztíženo tím, že mnohá místa, kde se beta talasemie udržela, již nejsou ohnisky výskytu malárie.
„V Řecku byla malárie rozšířena ještě asi před 100 lety, protože tam bylo mnohem více jezer, kde mohli komáři přenášející malárii klást vajíčka,“ řekl doktor Antonis Kattamis v rozhovoru pro ASH Clinical News. Dr. Kattamis je vedoucím oddělení dětské hematologie/onkologie na Národní a Kapodistrijské univerzitě v Aténách a v dětské nemocnici Aghia Sophia v Aténách, kde léčí pacienty s talasemií. „Většina jezer v minulém století vyschla, takže malárie se u nás už mnoho let nevyskytuje.“
Zátěž talasemie v povodí Středozemního moře
Stejně jako malárie byla i talasemie v těchto oblastech kdysi velmi rozšířená: Dr. Kattamis uvedl, že na základě této míry by kliničtí lékaři očekávali přibližně 200 až 250 případů ročně. Díky osvětovým kampaním v Řecku, Itálii a dalších zemích se však výskyt talasemie dramaticky snížil.
Doktor Kattamis uvedl, že ve své praxi pravidelně navštěvuje asi 380 pacientů s talasemií, což je asi 12 procent z přibližně 3 000 pacientů v Řecku, kteří potřebují pravidelnou péči kvůli talasemii. Většina těchto pacientů je vzhledem ke sníženému počtu nových případů talasemie staršího věku.
U lidí s těžkou formou talasemie se příznaky objevují několik měsíců až jeden rok po narození, uvedl Dr. Kattamis. „Při těžké talasemii děti špatně rostou a mohou mít žloutenku a pacienti přivádějí své děti, protože pozorují, že neprospívají.“
„Pokud je člověk homozygotem pro mutaci beta- nebo alfa-talasemie, nemá účinnou ochranu hemoglobinu,“ vysvětlil Dr. Williams, „a po prvních několika měsících života je jedinec chronicky chudokrevný a závislý na krevních transfuzích.“ Bez této léčby by jinak pacienti mohli zemřít na komplikace spojené s anémií, včetně srdečního selhání.
Celoživotní transfuze však mohou vést ke komplikacím, jako je přetížení železem. „Červené krvinky, které pacienti dostávají, jsou bohaté na železo a tito jedinci nemají dobré způsoby, jak železo vylučovat, takže je pak musíme léčit léky chelatujícími železo,“ vysvětlil. Tyto léky, zvané chelátory, se vážou na přebytečné železo a účinně ho pohlcují. Pokud se přetížení železem neléčí, může vést k chronické toxicitě železa, endokrinním problémům a srdečnímu nebo jaternímu selhání.
Kromě transfuzí může mladý pacient se sourozeneckým dárcem podstoupit také léčebnou transplantaci kostní dřeně. Podle doktora Kattamise takový zákrok podstoupí přibližně jeden z pěti nebo šesti pacientů.
V současné době se vyvíjejí nové lékové terapie jako alternativy k chronickým transfuzím červených krvinek a transplantaci. Například luspatercept, první lék na zrání erytroidů ve své třídě, je navržen tak, aby zlepšil pozdní fázi erytropoézy a snížil potřebu transfuzí. Ve studii BELIEVE fáze III došlo u 70 % pacientů s beta-talasemií závislých na transfuzích ke snížení transfuzní zátěže o více než 33 %. Na výročním zasedání Americké hematologické společnosti v roce 2018 hlavní zkoušející Maria Domenica Cappellini, MD, z Milánské univerzity v Itálii uvedla, že přípravek představuje potenciální novou terapii „tohoto velmi náročného onemocnění. Jedná se o mladé dospělé pacienty, kteří po celý život podávají tři jednotky krve každé tři týdny, takže má zásadní dopad. „12
Na obzoru jsou také genové terapie. Začátkem tohoto roku zveřejnili vědci v časopise New England Journal of Medicine výsledky dvou doprovodných studií fáze I/II, které ukázaly, že léčba genovou terapií snižuje nebo odstraňuje potřebu transfuzí červených krvinek u pacientů s těžkým onemocněním.13 „Genovou terapií pomocí léčivého přípravku LentiGlobin se podařilo překonat hlavní omezení , kterým je nedostatek histokompatibilního dárce,“ uvedli autoři.
Společně preventivní programy a nové terapeutické možnosti zlepšily prognózu talasemie do té míry, že je nyní považována za chronické onemocnění. Dr. Kattamis upozornil na snahy, které probíhají s cílem určit optimální terapii krevní transfuzí a léčbu souvisejících komplikací, a poznamenal, že „při léčbě mají pacienti poměrně dobrou naději na dožití a přibližně 70 procent z nich se dožije 50 let“. Dodal však, že stejně jako u jakéhokoli jiného chronického onemocnění v jakékoli jiné geografické oblasti závisí přežití a kvalita života na vypracování a dodržování léčebného plánu. -Anna Azvolinsky
- Haldane JBS. Míra mutace lidských genů. Hereditas. 1949;35:267-73.
- National Institutes of Health. Genetics Home Reference (Domácí příručka pro genetiky). „Beta talasemie.“ Přístup 11. prosince 2018.
- Viganó C, Hass C, Rühli FJ, Bouwman A. 2000 let starý případ β-talasemie na Sardinii naznačuje, že malárie byla endemická již v době římské. Am J Phys Anthropol. 2017;164:362-70.
- Světová zdravotnická organizace. „Malárie.“ Přístup 11. prosince 2018.
- Opi DH, Ochola LB, Tendwa M, et al. Mechanistic studies of the negative epistatic malaria-protective interaction between sickle cell trait and α+thalassemia. EBioMedicine. 2014;1:29-36.
- Allison AC. The distribution of the sickle-cell trait in East Africa and elsewhere, and its apparent relationship to the incidence of subtertian malaria. Trans Royal Soc Trop Med Hyg. 1954;48:312-8.
- Friedman MJ, Roth EF, Nagel RL, Trager W. Plasmodium falciparum: physiological interactions with the human sickle cell. Exp Parasitol. 1979;47:73-80.
- Leffler EM, Band G, Busby GBJ, et al. Resistance to malaria through structural variation of red blood cell invasion receptors. Science. 2017;356:eaam6393.
- Willcox M, Björkman A, Brohult J, et al. A case-control study in northern Liberia of Plasmodium falciparum malaria in haemoglobin S and beta-thalassaemia traits. Ann Trop Med Parasitol. 1983;77:239-46.
- Fowkes FJ, Allen SJ, Allen A, et al. Increased microerythrocyte count in homozygous α+-thalassaemia contributes to protection against severe malarial anaemia. PLoS Med. 2008;5:e56.
- De Sanctis V, Kattamis C, Canatan D, et al. β-thalasemia distribution in the Old World: starobylá nemoc z historického hlediska. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2017;9:e2017018.
- Cappellini MD, Viprakasit V, Taher A, et al. The Believe trial: Results of a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study of luspatercept in adult beta-thalassemia patients who require regular red blood cell (RBC) transfusions. Abstrakt č. 163. Prezentováno na výročním zasedání ASH 2018, 1. prosince 2018; San Diego, Kalifornie.
- Thompson AA, Walters MC, Kwiatkowski J, et al. Gene therapy in patients with transfusion-dependent β-thalassemia. N Engl J Med. 2018;378:1479-93.