Malý lipoprotein o nízké hustotě jako biomarker aterosklerotických onemocnění

Abstrakt

Lipoprotein o nízké hustotě (LDL) hraje klíčovou roli při rozvoji a progresi aterosklerózy a kardiovaskulárních onemocnění. LDL se skládá z několika podtříd částic s různou velikostí a hustotou, včetně velkých plovoucích (lb) a středně hustých a malých hustých (sd) LDL. Je dobře zdokumentováno, že sdLDL má větší aterogenní potenciál než ostatní subfrakce LDL a že podíl sdLDL cholesterolu (sdLDL-C) je lepším markerem pro predikci kardiovaskulárních onemocnění než podíl celkového LDL-C. Cirkulující sdLDL v krevní plazmě snadno podléhá mnoha aterogenním modifikacím, jako je desialylace, glykace a oxidace, které dále zvyšují jeho aterogenitu. Modifikovaný sdLDL je silným induktorem zánětlivých procesů spojených s kardiovaskulárním onemocněním. Pro separaci podtříd LDL bylo vyvinuto několik laboratorních metod a výsledky získané různými metodami nelze ve většině případů přímo srovnávat. Nedávný vývoj homogenních testů usnadnil analýzu LDL subfrakcí a umožnil tak rozsáhlé klinické studie hodnotící význam sdLDL pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění. Ke stanovení pokynů pro hodnocení a korekci sdLDL v klinické praxi jsou zapotřebí další studie.

1. Úvod

Vysoký výskyt aterosklerózy a souvisejících kardiovaskulárních onemocnění (KVO) vybízí ke studiu příčin a rizikových faktorů jejich vzniku. Růst aterosklerotického plátu je závislý na vychytávání cirkulujícího cholesterolu subendoteliálními buňkami. Hypercholesterolemie je jedním z dobře pochopených rizikových faktorů aterosklerózy a léčba snižující hladinu cholesterolu je v klinické praxi široce používána k léčbě KVO . Snížení rizika KVO dosažené ve většině klinických studií však nebylo vyšší než 30 %, což svědčí o dalších důležitých rizikových faktorech, které je třeba vzít v úvahu . Silná řada důkazů ukazuje, že rozvoj a progrese aterosklerózy závisí nejen a ne tolik na množství, ale na specifických vlastnostech cirkulujících lipoproteinů .

Cirkulující lipoproteinové částice se liší velikostí, hustotou a složením lipidů a apolipoproteinů a lze je rozdělit do několika tříd na základě fyzikálních a chemických parametrů. Lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL) jsou hlavním zdrojem aterosklerotického ukládání lipidů, zatímco lipoproteiny s vysokou hustotou (HDL) nejsou aterogenní a jejich hladina inverzně koreluje s aterosklerotickým rizikem KVO . Malé denzní LDL (sdLDL) se vyskytují zejména v séru pacientů s aterosklerózou a jsou náchylné k chemickým modifikacím, které zvyšují jejich aterogenitu . Analýzu profilu LDL v plazmě lze provést pomocí ultracentrifugace nebo gradientové gelové elektroforézy, které mohou oddělit částice LDL na základě jejich hustoty nebo odpovídající velikosti. K posouzení velikosti, náboje nebo chemických vlastností LDL částic byly použity i další metody, které budou v tomto přehledu diskutovány dále. V současné době zůstává vývoj levných a spolehlivých metod profilování LDL pro rutinní klinickou praxi náročným cílem.

Byla provedena řada klinických studií s cílem zjistit souvislost mezi složením cirkulujících LDL částic a rizikem aterosklerózy a rozvoje KVO. Podle současného konsenzu jsou na základě profilu LDL v plazmě definovány 2 hlavní fenotypy, A a B, přičemž mezi nimi leží přechodný fenotyp A/B . Fenotyp A je charakterizován převahou velkých plovoucích LDL (lbLDL) a fenotyp B převahou sdLDL . Fenotyp B byl zaznamenán u řady onemocnění, včetně metabolických poruch , obezity a diabetu 2. typu, a je považován za rizikový faktor ischemické choroby srdeční (ICHS). Tento fenotyp byl navíc spojen se zvýšenou hladinou triglyceridů (TG) v plazmě, sníženým HDL cholesterolem (HDL-C) a vysokou aktivitou jaterní lipázy . Převaha sdLDL je v současné době Národním cholesterolovým vzdělávacím programem (NCEPIII) akceptována jako rizikový faktor pro KVO . Kromě hustoty a velikosti se částice LDL mohou lišit i chemickým složením v důsledku řady modifikací, kterými mohou v lidské krvi projít. Mezi nimi byl jako další kardiovaskulární rizikový faktor charakterizován lipoprotein(a) (Lp(a)), který obsahuje další lipoproteinovou molekulu kovalentně vázanou na apolipoprotein B . Detekce a měření modifikovaných částic LDL je předmětem zvláštního zájmu, protože tyto typy LDL mohou být lepším markerem zvýšené aterosklerózy, i když jejich obsah v krvi může být ve srovnání s nativními LDL mizivý.

2. Podtřídy LDL a metody jejich identifikace

LDL je obecně definován jako lipoproteinová frakce s hustotou v rozmezí 1,006 až 1,063 g/ml, kterou lze izolovat různými laboratorními metodami. Toto rozmezí zahrnuje také lipoproteiny se střední hustotou (IDL) a lipoproteiny s velmi nízkou hustotou (VLDL). Přesněji je známo, že LDL má hustotu od 1,019 do 1,063 g/ml. Pro analýzu LDL se široce používá ultracentrifugace a gradientová gelová elektroforéza (GGE) s jejich modifikacemi. Ve většině studií používajících tyto metody jsou částice LDL klasifikovány do 3 nebo 4 podtříd, včetně velkých (LDL I), středních (LDL II), malých (LDL III) a v některých studiích i velmi malých (LDL IV) LDL . LDL III a LDL IV (pokud jsou rozlišeny) se označují jako sdLDL. Klasifikace LDL na základě různých analytických metod však není jednotná a při porovnávání výsledků klinických studií využívajících různé metody je třeba postupovat opatrně.

Historicky první metodou, která umožnila separaci různých frakcí LDL, byla analytická ultracentrifugace . Při této metodě jsou částice LDL separovány na základě jejich flotační rychlosti (Sf). Ve studiích, kde jsou definovány tři podtřídy LDL, mají LDL I, II a III hustotu 1,025-1,034 g/ml, 1,034-1,044 g/ml, resp. 1,044-1,060 g/ml . V některých studiích se oddělují velmi malé částice LDL IV. Fenotypový vzorec A je charakterizován převahou LDL I a II a aterogenní fenotypový vzorec B převahou (>50 %) LDL III a IV. Různé metody ultracentrifugace vedou k mírným rozdílům v hustotě separovaných LDL. Například jodixanolový gradient poskytuje nižší hustotu částic LDL než tradiční gradient se solí, protože částice si zachovávají svou nativní hydrataci .

Další široce používanou metodou analýzy subfrakcí LDL je GGE za nenasycených podmínek. Při této metodě se podtřídy LDL oddělují podle jejich elektroforetické pohyblivosti, která je určena velikostí a tvarem lipoproteinu . Studie využívající GGE separaci LDL definují 4 podtřídy: LDL I (velké LDL, maximální průměr 26,0-28,5 nm), LDL II (střední LDL, 25,5-26,4 nm), LDL III A a B (malé LDL, 24,2-25,5 nm) a LDL IV A a B (velmi malé LDL, 22,0-24,1 nm) . Na základě maximálních průměrů částic LDL lze rozlišit dva fenotypy: >25,5 nm pro fenotypový vzor A (velké a střední LDL) a ≤25,5 nm pro fenotypový vzor B (malé a velmi malé LDL). Existuje silná korelace mezi velikostí a hustotou částic LDL analyzovaných pomocí ultracentrifugace, respektive GGE; tyto parametry však nejsou totožné. Někteří autoři použili pro analýzu subfrakcí LDL zkumavkovou gelovou elektroforézu pro rychlé získání kvantitativních výsledků .

Nukleární magnetickou rezonanci (NMR) lze využít pro studium tříd lipoproteinů v krevní plazmě, včetně podtříd LDL. Výsledky měření velikosti částic pomocí NMR se však výrazně liší od údajů GGE u stejných pacientů a nelze je přímo srovnávat. sdLDL se pomocí NMR určuje jako částice o velikosti 18,0 až 20,5 nm .

Další metody analýzy frakcí LDL zahrnují vysoce účinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) s gelovými filtračními kolonami , dynamický rozptyl světla , analýzu pohyblivosti iontů a analýzu homogenního testu . Posledně jmenovaná metoda je zvláště zajímavá pro svou vysokou reprodukovatelnost a vhodnost pro použití v rozsáhlých klinických studiích. Homogenní analýzu pro detekci sdLDL-cholesterolu poprvé popsali Hirano et al . Od té doby byla analýza upravena s cílem zjednodušit analytický postup. V modifikované metodě se sdLDL (velikost částic 15,0-20,0 nm) oddělí od lbLDL pomocí detergentu a ošetření sfingomyelinázou a měří se koncentrace sdLDL-cholesterolu. Metoda odděluje sdLDL frakci s hustotou od 1,044 do 1,063 g/ml pomocí standardního vybavení klinické laboratoře . Srovnání některých nejpoužívanějších metod analýzy podtříd LDL je uvedeno v tabulce 1.

S tím, jak se ukazuje klinický a diagnostický význam podtříd LDL, vystupuje do popředí problém standardizace. Různé metody analýzy podtříd LDL poskytují různé výsledky a významné rozdíly jsou možné i v rámci jedné metody. V současné době je obtížné určit, který z existujících přístupů lze doporučit jako nejpřesnější a zároveň vhodný pro klinické použití. Navíc v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o srovnatelnosti metod analýzy LDL podtříd z hlediska predikce výsledků KVO . K vypracování standardního analytického postupu je proto zapotřebí dalších studií.

3. Původ podtříd LDL

Přesný původ podtříd LDL je třeba ještě objasnit. Berneis a kol. navrhli existenci dvou cest závislých na dostupnosti triglyceridů (TG) v játrech . Z jater se vylučují dva typy prekurzorových lipoproteinů (Lp), které obsahují apolipoprotein B (apoB) bohatý na TG nebo chudý na TG. Při nízké dostupnosti TG se vylučují VLDL1 (Lp bohaté na TG) a IDL2 (Lp chudé na TG). Je-li dostupnost TG vysoká, vylučují se větší částice, například větší VLDL1 (Lp bohatý na TG) a VLDL2 (Lp chudý na TG). Lp chudý na TG je prekurzorem pro větší podtřídy LDL (LDL I a LDL II), zatímco Lp bohatý na TG se po delipidaci lipoproteinovou lipázou (LPL) a jaterní lipázou (HL) mění na podtřídy sdLDL (LDL III a LDL IV). Cholesteryl ester transfer protein (CETP) může přenášet TG na částice sdLDL, které budou dále delipidovány HL, což vede ke vzniku menších částic (obr. 1) . Tato teorie obhajuje odlišnou metabolickou cestu sdLDL z prekurzorů vylučovaných játry a je podpořena výsledky intervenční studie na lidech, která prokázala inverzní korelaci mezi LDL I a LDL III a mezi LDL II a LDL IV . V důsledku postupné modifikace mají částice sdLDL změněný chemický obsah, obsahují snížené množství fosfolipidů (měřeno na základě obsahu apolipoproteinu B), stejně jako volného cholesterolu a esterů cholesterolu, zatímco obsah TG zůstává nezměněn .

Obrázek 1

Hypotetické schéma metabolického původu podtříd LDL. Pro výrobu LDL částic z prekurzorů vylučovaných játry existují dvě metabolické cesty. V případě nízké dostupnosti TG játra vylučují především VLDL1 a IDL jako lipoproteinové částice bohaté na TG a chudé na TG. Ty mohou být modifikovány LPL a HL za vzniku částic LDLI a III. V případě vysoké dostupnosti TG se vylučuje odlišný vzorec prekurzorů LDL, včetně větších VLDL1 a VLDL2. Po jejich modifikaci pomocí LPL a HL vznikají částice LDLII a IV. Po přenosu TG na částice LDL pomocí CETP mohou být dále delipidovány pomocí HL, což vede ke vzniku menších částic LDL. TG: triglyceridy; LPL: lipoproteinová lipáza; HL: jaterní lipáza; CETP: cholesterol ester transfer protein.

Nejnovější studie naznačují, že sdLDL může mít více původů, přinejmenším u pacientů s metabolickými poruchami. Výsledky analýzy subfrakce LDL ve dnech 0 až 7 po aferéze u pacientů s familiární hypercholesterolemií ukázaly, že dynamiku odrazu sdLDL lze nejlépe vysvětlit modelem, který kombinuje přímou cestu a delipidaci lbLDL . Regulace produkce sdLDL pravděpodobně závisí na aktuálním metabolickém stavu. Regulační úloha lipoproteinů apoE a apoC-III v metabolismu apoB byla studována v nedávné práci na zdravých subjektech a pacientech s hypertriglyceridemií . Když byly plazmatické hladiny TG normální, játra vylučovala především VLDL obsahující apoE bohaté na TG, které byly rychle odstraněny z oběhu. Při hypertriglyceridémii se však rovnováha posunula směrem k lipoproteinům bohatým na TG obsahujícím apoC-III, které měly delší dobu cirkulace a byly přeměněny na sdLDL. Snížila se také clearance lipoproteinů obsahujících apoE. V důsledku toho vedla vysoká míra tvorby sdLDL a snížená clearance ke vzniku fenotypu B se zvýšenými hladinami sdLDL. Tato pozorování zdůrazňují význam kontroly hypertriglyceridémie pro snížení rizika KVO. Byly provedeny četné studie hodnotící vliv změn životního stylu a stravy na tvorbu TG a sdLDL, jejichž přehled je uveden jinde . Bylo prokázáno, že některé složky stravy, např. omega-3 polynenasycené mastné kyseliny, mají příznivé účinky .

Částice LDL mohou být modifikovány CETP, který je zodpovědný za výměnu TG a cholesterylesteru mezi LDL a VLDL a/nebo HDL a HL. To vede k produkci menších částic sdLDL. V souladu s tím by inhibice CETP mohla snížit sdLDL frakci u jedinců s nízkým HDL-C a u zdravých premenopauzálních žen .

Genetické faktory ovlivňující produkci sdLDL byly studovány v nedávno provedených celogenomových asociačních studiích (GWAS). Bylo zjištěno, že jednonukleotidový polymorfismus (SNP) v promotorové oblasti sortilinu, třídicího receptoru podílejícího se na jaterním uvolňování VLDL, vede ke změnám v jaterní syntéze sortilinu a má vliv na lipoproteinový profil. Frakce velmi malých LDL byla u homozygotů s hlavní alelou zvýšena o 20 % ve srovnání s homozygoty s vedlejší alelou . Další SNP spojené se změněným metabolismem lipoproteinů byly zaznamenány v různých lokusech, včetně CETP, LPL, LIPC, GALNT2, MLXIPL, APOA1/A5 a PCSK7 . Metabolismus sdLDL je tedy závislý na genetických faktorech, které by mohly být zohledněny při vývoji nových terapeutických strategií.

4. Aterogenní modifikace sdLDL

Doba cirkulace sdLDL je delší než u velkých LDL částic, které jsou z krevního oběhu odstraňovány prostřednictvím interakce s LDL receptorem . Zachycení lipidů a jejich akumulace pěnovými buňkami v arteriální stěně jsou klíčové procesy, které vedou ke vzniku a růstu aterosklerotického plátu. LDL částice jsou hlavním zdrojem cholesterolu uloženého v placích a jejich aterogenní vlastnosti byly podrobně studovány. Bylo prokázáno, že nativní LDL nezpůsobuje akumulaci lipidů v kultivovaných buňkách, zatímco modifikované částice, jako jsou oxidované, desialylované, glykované a elektronegativní LDL, jsou vysoce aterogenní . Modifikované formy LDL mají také prozánětlivé vlastnosti a jsou náchylné k agregaci a tvorbě komplexů, které dále zvyšují jejich aterogenitu.

Oxidace v krevní plazmě je jednou z prvních navržených aterogenních modifikací částic LDL . Oxidace vede ke vzniku oxidačně specifických epitopů na LDL částicích, které vyvolávají imunitní odpověď a zánět. Oxidovaný LDL je rozpoznáván řadou receptorů, včetně CD36 a TLR-4 . Zvýšenou náchylnost sdLDL k oxidaci lze vysvětlit jeho lipidovým složením . Částice sdLDL navíc obsahují méně antioxidačních vitaminů, a jsou proto náchylnější k oxidaci než větší formy lipoproteinů .

Je známo, že obohacení lipoprotein-asociované fosfolipázy A2 (Lp-PLA2) v částicích LDL je spojeno s kardiovaskulárním onemocněním. Vysoký obsah PLA2 byl popsán v elektronegativních LDL a také v pokročilých aterosklerotických placích. Uvnitř lipoproteinové částice tento enzym štěpí oxidované fosfolipidy, uvolňuje prozánětlivé produkty a dále zvyšuje její aterogenitu .

Další aterogenní modifikací LDL je desialylace, kterou v krevní plazmě provádí trans-sialidáza, jež hraje důležitou roli v metabolismu glykokonjugátů . Trans-sialidáza přenáší část kyseliny sialové z částice LDL na různé akceptory, jako jsou plazmatické proteiny, neutrální sfingolipidy nebo gangliosidy. Bylo prokázáno, že inkubace purifikovaných LDL s krevní plazmou po dobu několika hodin vede k postupné desialylaci částic . sdLDL mají snížený obsah kyseliny sialové ve srovnání s lbLDL u osob s fenotypem B . Desialylace zřejmě zvyšuje afinitu částic sdLDL k proteoglykanům v arteriální stěně. V důsledku toho má desialylovaný sdLDL prodlouženou dobu pobytu v subendoteliálním prostoru, kde může přispívat k ukládání lipidů a rozvoji aterosklerotického plátu .

Bylo prokázáno, že lipoprotein apoB je přednostně glykován v částicích sdLDL ve srovnání s lbLDL jak in vitro, tak in vivo , a hladina glykovaného apoB nepřímo úměrně koreluje s velikostí částic měřenou pomocí NMR .

Původ zvýšené hladiny elektronegativních LDL (LDL(-)) v plazmě pacientů s aterosklerózou není zcela objasněn. Bylo navrženo několik mechanismů, včetně oxidace, modifikace proteinové složky a vazby na proteoglykany . Vztah LDL(-) k sdLDL byl předmětem několika studií. Bylo prokázáno, že LDL(-) z plazmy zdravých jedinců převažuje v husté subfrakci, zatímco většina LDL(-) od pacientů s hypercholesterolemií se nachází v lehké frakci LDL . LDL(-) byl zvýšen v plazmě pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční . Jiná studie popsala bimodální distribuci, přičemž LDL(-) byl přítomen jak v husté, tak v lehké frakci LDL . Ukázalo se však, že zvýšení produkce LDL(-) úzce souviselo se zvýšením hladin oxidovaných LDL a sdLDL .

Byly učiněny pokusy o detekci přirozeně se vyskytujících modifikovaných forem LDL v lidské plazmě. Zvýšené hladiny Lp(a) bylo možné selektivně detekovat pomocí imunoanalýz vyvinutých a optimalizovaných pro tento účel . Ačkoli oxidované LDL nebylo možné snadno izolovat, byly purifikovány jiné typy modifikovaných LDL, například desialylované LDL a LDL(-). První z nich bylo možné analyzovat v lidském séru pomocí lektin-sorbčního testu a druhý metodami citlivými na elektrický náboj částic, jako je iontově výměnná chromatografie a kapilární izotachoforéza . Obsah kyseliny sialové v izolovaných LDL(-) částicích byl u zdravých osob 1,7krát a u pacientů s aterosklerózou 3krát nižší ve srovnání s nativními LDL . Na druhé straně byl desialylovaný LDL obohacen o LDL(-) . Tato pozorování naznačují, že desialylované a elektronegativní subfrakce LDL mohou být podobné nebo dokonce totožné (tab. 2). Navíc jak desialylované, tak LDL(-) částice jsou náchylné k oxidaci a obsahují méně antioxidačních vitaminů než nativní LDL. Je tedy pravděpodobné, že LDL prochází v krevním řečišti vícenásobnými modifikacemi, počínaje desialylací a získáním negativního náboje, po nichž následuje oxidace a tvorba vysoce aterogenních a prozánětlivých komplexů.

5. Tabulka 2

Srovnání charakteristik sdLDL, LDL(-) a desialylovaného LDL. SdLDL a aterosklerotické riziko KVO

Zvýšená aterogenita sdLDL souvisí se specifickými biochemickými a biofyzikálními vlastnostmi těchto částic. Malá velikost částic podporuje jejich průnik do arteriální stěny, kde slouží jako zdroj cholesterolu a zásobní látky lipidů. Delší doba cirkulace zvyšuje pravděpodobnost aterogenních modifikací sdLDL v krevní plazmě. Specifická úloha sdLDL, patogeneze aterosklerózy a dalších onemocnění byla předmětem mnoha studií .

Je dobře zdokumentováno, že převaha sdLDL (fenotypový vzor B) a zvýšený sdLDL-C jsou spojeny s rizikem KVO . Nedávná studie prokázala, že koncentrace sdLDL-C jsou lepším markerem pro hodnocení ischemické choroby srdeční (ICHS) než celkový LDL-C . V jiné studii bylo zjištěno, že zvýšené koncentrace sdLDL-C, ale nikoli celkové koncentrace částic sdLDL, jsou významným markerem rizika CHD u nediabetických osob. V této studii byla frakce částic sdLDL měřena pomocí NMR a sdLDL-C byl analyzován pomocí automatického testu u velkého počtu pacientů . Menší prospektivní studie provedená u diabetiků 2. typu a prediabetiků prokázala, že podíl sdLDL (měřený pomocí GGE) předpovídá nárůst tloušťky intima media (IMT) a inzulinovou rezistenci . Zvýšení hladiny sdLDL spolu s CA-IMT jsou spojeny s tradičními rizikovými faktory KVO. Shen et al. naznačují, že SdLDL-C je lepší lipidovou proměnnou než ostatní standardní parametry při hodnocení rizika KVO pomocí CA-IMT, a to i po úpravě na tradiční rizikové faktory KVO, jako je vyšší věk, mužské pohlaví, kouření a rodinná anamnéza KVO . A konečně, souvislost sdLDL-C s KVO byla jasně prokázána v rozsáhlé prospektivní studii provedené na 11 419 osobách s použitím homogenního testu pro hodnocení sdLDL . sdLDL-C předpovídal riziko KVO i u pacientů, kteří byli na základě hodnot LDL-C považováni za osoby s nízkým kardiovaskulárním rizikem, a poskytoval tak další hodnotu pro hodnocení rizika KVO.

V nedávné době byla také studována souvislost sdLDL s onemocněním periferních tepen. Zvýšený obsah sdLDL byl zaznamenán u pacientů s horším časným výsledkem (lepší docházková vzdálenost a bez restenózy) po balónkové angioplastice .

Zvýšené hladiny sdLDL byly zaznamenány u mnoha stavů spojených s aterosklerózou, jako je dyslipidemie, diabetes a metabolický syndrom (MetS), stejně jako u řady dalších onemocnění . U MetS měly zvýšené hladiny sdLDL nezávislou prediktivní hodnotu pro budoucí kardiovaskulární příhody . Za zmínku stojí, že poměr sdLDL-C/LDL-C lépe koreloval s různými parametry spojenými s MetS a byl navržen jako užitečnější klinický ukazatel než absolutní hladiny sdLDL-C a LDL-C . Zajímavé je, že frakce sdLDL byla významně zvýšena u chronického onemocnění ledvin (CKD) a její měření by mohlo být použito pro hodnocení rizika KVO u pacientů s CKD .

6. Účinky statinů a dalších terapií na sdLDL

Jelikož přibývající důkazy poukazují na důležitou roli sdLDL při rozvoji aterosklerózy a KVO, zaměřuje se mnoho studií na zlepšení lipidového profilu. Převaha sdLDL je spojena se zvýšenou hladinou TG a sníženou hladinou HDL . Mezi cíle korektivní léčby proto patří snížení podílu sdLDL-C a/nebo zvýšení obsahu HDL-C. Statiny jsou v klinické praxi široce používány jako látky snižující hladinu lipidů pro léčbu dyslipidemie při ateroskleróze a souvisejících poruchách. Navzdory velkému množství dosud dostupných informací není dosud jasné, zda jsou statiny účinné pro specifické snížení sdLDL-C. Výsledky klinických studií jsou v tomto ohledu někdy rozporuplné . V některých studiích se statinům nepodařilo snížit podíl sdLDL, protože se snížily i větší frakce LDL a poměr sdLDL-C vůči lbLDL-C se nezměnil . Proto by se výsledek léčby statiny měl hodnotit podle absolutních změn koncentrací sdLDL, a ne podle jejich relativního obsahu nebo distribuce velikosti. Nedostatečná standardizace metod frakcionace LDL a rozdílné klinické charakteristiky brání objektivnímu srovnání výsledků klinických studií. K vyvození závěru o vlivu léčby statiny na podíl sdLDL-C a jeho vztahu ke snížení rizika KVO je třeba provést více intervenčních studií .

Kromě statinů měly příznivý vliv na subfrakce LDL i další hypolipidemika, jako je ezetimib a fibráty . Ezetimib snižoval velké a střední LDL a v menší míře sdLDL částice . Fibráty a niacin snížily hladiny sdLDL a posunuly distribuci velikosti částic LDL směrem k lbLDL . Gemfibrozil snižoval sdLDL frakci zejména u osob s fenotypovým vzorem B . Fenofibrát zlepšil hladiny TG a HDL-C účinněji než statiny a kombinovaná léčba fenofibrátem a statiny zlepšila lipidový profil účinněji než kterýkoli z léků v monoterapii. Přestože pilotní studie na pacientech s diabetem 2. typu neprokázaly účinnost fenofibrátu na snížení rizika CHD, prokázaly jeho příznivý vliv na řadu cévních výsledků, např. na retinopatii . U pacientů s obezitou lze hladiny sdLDL korigovat antiobezitickými léky, jako je orlistat, a omezením kalorií a změnou životního stylu .

7. Závěr

Výsledky nedávných studií ukazují, že frakce LDL mají různou aterogenitu, přičemž sdLDL jsou aterogennější než větší subfrakce LDL. SdLDL se vyznačuje zvýšenou schopností pronikat arteriální stěnou, která z něj činí silný zdroj cholesterolu pro vznik aterosklerotického plátu. Důležité je, že delší doba cirkulace sdLDL vede k vícenásobným aterogenním modifikacím částic sdLDL v plazmě, což dále zvyšuje jejich aterogenitu. Studium úlohy sdLDL v rozvoji aterosklerózy a KVO je ztíženo značnými rozdíly ve výsledcích frakcionace LDL získaných různými metodami. Vývoj levné, rychlé a spolehlivé metody kvantitativní analýzy subfrakcí LDL je velmi potřebný a po vývoji homogenních testů bylo v tomto směru dosaženo významného pokroku. Bylo zjištěno, že statiny a další léky snižující hladinu lipidů mají příznivý vliv na úpravu LDL profilu, ale pro stanovení jasných doporučení pro snižování sdLDL v prevenci a léčbě KVO je třeba provést další studie. Přestože řada otázek týkajících se účinnosti snižování sdLDL v léčbě rizika KVO zůstává otevřená, přibývá důkazů, že podíl sdLDL-C je významným markerem pro predikci KVO u mnoha stavů spojených s dyslipidemií.

Konflikty zájmů

Autoři neprohlašují žádný konflikt zájmů.

Poděkování

Tato práce byla podpořena Ruským fondem pro základní výzkum (grant č. 15-04-09279).