Pacientka byla 59letá žena s anamnézou diabetu mellitu 2. typu, hypertenze a dny, která byla léčena metforminem, valsartanem, enalaprilem a alopurinolem. Dermatologa konzultovala 1 měsíc poté, co se u ní objevily hyperpigmentované makuly. Zatímco zpočátku se léze objevily na dlaních a ploskách nohou, následně se u pacientky rozvinulo rozsáhlé kožní postižení, převážně v intertriginózních oblastech (obr. 1 a 2). Pozoruhodné byly zejména hyperpigmentované makuly na rtech a podélná melanonychie na nehtech (obr. 3). Diferenciální diagnóza byla lichen planus pigmentosus-inversus nebo nežádoucí reakce na léky liquenoidního typu. Dvě kožní biopsie prokázaly povrchovou spongiotickou a psoriasiformní perivaskulární dermatitidu s eozinofily, což odpovídalo nežádoucí reakci na lék. Při kontrole po 6 měsících se u pacienta objevila mukokutánní žloutenka, astenie a klidová dušnost. Byla nařízena řada vyšetření, jejichž výsledky odhalily těžkou megaloblastickou anémii (tabulka 1). Při etiologickém vyšetření byly zjištěny vysoké titry protilátek proti parietálním buňkám a vnitřnímu faktoru a endoskopie horního zažívacího traktu prokázala chronický atrofický zánět žaludeční sliznice. Výsledky následujících vyšetření byly v normě: železo, foláty, kortizol, hormon stimulující štítnou žlázu, volný tyroxin, rychlý plazmatický reagin a sérologické testy na virus lidského imunodeficitu, virus hepatitidy B a virus hepatitidy C. Výsledky vyšetření byly v normě. Byla zahájena léčba intravenózním vitaminem B12. Pacienti se vyvíjeli uspokojivě, s částečnou regresí kožních lézí a úplným ústupem hematologických abnormalit po 5 měsících sledování (tabulka 1).
Vícenásobné hyperpigmentované makuly na dlani levé ruky.
Extenzivní hyperpigmentace v intertriginózních oblastech s postižením genitálií, perinea a inguiny.
A, Hyperpigmentované makuly na obličeji a horním a dolním rtu. B, Dermoskopický obraz melanonychie postihující nehet.
Souhrn výsledků laboratorních vyšetření při stanovení diagnózy a 5 měsíců po léčbě.
| Parametry | Před léčbou | Po léčbě | Normální rozsah |
|---|---|---|---|
| Počet erytrocytů (x106/mm3) | 1.52 | 5,5 | 4,0-5,2 |
| Hemoglobin (g/dl) | 6,0 | 13,0 | 12-16 |
| Hematokrit (%) | 17,4 | 41.5 | 36-46 |
| Střední korpuskulární objem (fL) | 114,5 | 75.5 | 80-100 |
| Retikulocyty (%) | 3,06 | 1,12 | 0,5-1.5 |
| Hladina B12 v séru (pg/ml) | 105 | 559 | 200-900 |
| Krevní film | Anisocytóza, polychromázie, makrocytóza, dakrocyty, hypersegmentované neutrofily | Hypochromie, polychromie, mikrocytóza |
Vitamin B12 hraje důležitou roli při syntéze DNA a RNA, působí jako enzymový kofaktor.1 Nástup nedostatku vitaminu B12 je obvykle subakutní, začíná, když jsou vyčerpány tělesné zásoby. Nedostatek může být způsoben řadou nutričních problémů, včetně nedostatku vnitřního faktoru, achlorhydrie, ileálního onemocnění, malnutrice a malabsorpčních syndromů.2 Diagnostika a léčba mají velký klinický význam, především kvůli progresivnímu hematologickému a neurologickému postižení.
Byly popsány následující kožní projevy: generalizovaná hyperpigmentace, glositida, abnormality nehtů a předčasné šedivění. Hyperpigmentace je často výraznější na končetinách, především na dorzu rukou a nohou, ve flexurálních oblastech a příležitostně na nehtech, jazyku a ústních sliznicích.3 Vzhledem k tomu, že hyperpigmentace je nespecifický příznak, je třeba v těchto případech zvažovat širokou škálu diferenciálních diagnóz: diabetes mellitus, Addisonovu chorobu, Cushingův syndrom, pozánětlivé léze, amyloidózu, melanózu kůže, ukládání těžkých kovů, onemocnění štítné žlázy, nádory, lékové reakce a mimo jiné porphyria cutanea tarda.4
Patofyziologie hyperpigmentace je stále předmětem diskusí. První hypotézu navrhli Gilliam a Cox,5 kteří uvádějí, že pacienti s nedostatkem vitaminu B12 mají sníženou hladinu redukovaného glutathionu (GSH). Je známo, že GSH inhibuje aktivitu tyrozinázy a následně melanogenezi. Nízké hladiny GSH umožňují zvýšenou aktivitu tyrozinázy, a tím podporují zvýšení melanogeneze. Griepp6 navrhl hypotézu zahrnující biopterin, látku nezbytnou pro hydroxylaci fenylalaninu. Vzhledem k úloze fenylalaninu v syntéze melaninu by vysoké hladiny této aminokyseliny mohly vysvětlit hyperpigmentaci. Marks3 vyslovil hypotézu, že by mohlo jít o změnu lokalizace a distribuce melaninu, a poznamenal, že megaloblastická anémie je spojena s poruchou transportu melaninu a jeho inkorporace do keratinocytů.
Přesné rozpoznání kožních projevů a případného systémového postižení je pro stanovení diagnózy nezbytné. Krevní testy mohou odhalit makrocytózu, nezralá jádra a hypersegmentované granulocyty. Může dojít ke zvýšení hladin sérového bilirubinu a laktátdehydrogenázy, jako tomu bylo v tomto případě. Citlivost nízkých sérových koncentrací vitaminu B12 (
(g/ml) se pohybuje od 65 % do 95 %,1 takže je nutné doplnit tento nález dalšími testy s vyšší citlivostí. Hladiny kyseliny methylmalonové vyšší než 400 nmol/l a homocysteinu nad 21 μmol/l mají citlivost 98 %, resp. 96 %.1 Po potvrzení diagnózy je třeba vyšetřit příčinu deficitu. V závažných případech je třeba mít na paměti, že nejčastější příčinou nedostatku vitaminu B12 je autoimunitní gastritida.7
U našeho pacienta další testy a vyšetření odhalily vysoké titry protilátek proti parietálním buňkám a vnitřnímu faktoru a chronický atrofický zánět žaludeční sliznice. Tyto nálezy podpořily diagnózu autoimunitní gastritidy. Je však třeba poznamenat, že pacient byl léčen metforminem, lékem, který je spojován se snížením sérových hladin vitaminu B12. Nedávná metaanalýza zjistila, že léčba metforminem je významně spojena se zvýšeným výskytem nedostatku vitaminu B12 a sníženými sérovými hladinami.8 Je tedy možné, že etiologie v tomto případě mohla být dvojí.
Histologie může odhalit ztenčení epidermis, vakuolární změny a prodloužení jader keratinocytů, zvýšení počtu melanocytů v bazálních vrstvách a přítomnost četných melanofágů v papilární dermis.3,9 Elektronová mikroskopie ukáže intracytoplazmatické desmosomy, četné agregované svazky tonofilament v cytoplazmě keratinocytů a vysoce kondenzovaná keratohyalinová granula.10 V tomto případě výsledky 2 provedených histologických vyšetření neodpovídaly výše popsaným nálezům a svědčily spíše pro nežádoucí reakci na lék. Možná doplňující role v etiologii 1 z léků tohoto pacienta by mohla vysvětlit tyto nálezy a histologické změny spojené s lékovou reakcí mohly maskovat změny, které se častěji vyskytují v případech nedostatku vitaminu B12.
Doporučená léčba je založena na podávání vitaminu B12 buď perorálně, intravenózně nebo intramuskulárně; existuje řada protokolů léčby. V randomizované klinické studii srovnávající perorální a parenterální léčbu vykazovaly obě skupiny podobné snížení středního tělesného objemu a zvýšení hematokritu po 4 měsících.11
Předkládaný případ poukazuje na příčinnou souvislost mezi nedostatkem vitaminu B12 a generalizovanou hyperpigmentací kůže, což je spojení, které představuje širokou škálu dermatologických projevů. Klinické podezření hraje zásadní roli v diagnostickém procesu a je vyšší u rizikovějších pacientů, včetně vegetariánů, podvyživených pacientů, starších osob a pacientů, kteří mají malabsorpční syndromy nebo podstoupili gastrektomii či bariatrickou operaci.
.