Neutropenická kolitida jako komplikace vysokodávkované chemoterapie refrakterního karcinomu varlat

Abstrakt

44letý muž podstoupil vysokodávkovanou chemoterapii karboplatinou, etoposidem a cyklofosfamidem s následnou autologní transplantací kmenových buněk periferní krve pro léčbu refrakterního neseminomového karcinomu varlat (seminom plus choriokarcinom). U pacienta se 10 dní po zahájení vysokodávkované chemoterapie objevila horečka, vodnatý průjem a bolesti břicha. Radiologické vyšetření odhalilo adynamický ileus se ztluštělou stěnou tlustého a tenkého střeva a narůstající ascites během následujících 3 dnů. U pacienta následně došlo k diseminované intravaskulární koagulaci, selhání ledvin a hyperbilirubinemii, a to i přes systémovou antibiotickou léčbu. Intenzivní lékařská péče mohla jen stěží zabránit fatálnímu výsledku. Neutropenická kolitida byla rozpoznána jako komplikace akutní leukémie nebo aplastické anémie. Tento případ naznačuje, že k této závažné gastrointestinální komplikaci může dojít za hlubokých neutropenických stavů vyvolaných intenzivní chemoterapií solidního nádorového onemocnění.

Úvod

Vysokodávkovaná chemoterapie (HDCT) v kombinaci s autologní záchranou kmenových buněk je jednou z nejúčinnějších záchranných terapií refrakterního testikulárního karcinomu (1). Uváděná míra trvalé kompletní remise je přibližně 10-20 % i u silně předléčených a relabovaných případů. Hematologická toxicita je však závažná a je hlášeno přibližně 10 % úmrtí souvisejících s léčbou (1). Zde uvádíme naše zkušenosti s neutropenickou kolitidou jako komplikací HDCT u refrakterního karcinomu varlat. Neutropenická kolitida, označovaná také jako nekrotizující enteropatie nebo tyflopatie, je závažná infekce, která se vyskytuje v souvislosti s hlubokou neutropenií (2). Tento život ohrožující, ale obecně nerozpoznaný syndrom byl zaznamenán jako komplikace hematologických onemocnění, jako je akutní leukémie, aplastická anémie a cyklická neutropenie. Typickými, ale nespecifickými klinickými příznaky jsou horečka, vodnatý průjem a difuzní křečovité bolesti břicha. V nedávném přehledu je uváděna až 21-48% mortalita (2). V tomto případě byla ke zvládnutí život ohrožujícího stavu nutná intenzivní lékařská podpora včetně antiendotoxinové terapie.

Popis případu

V lednu 1996 byl 44letý muž přijat do univerzitní nemocnice v Tsukubě k léčbě neseminomového karcinomu varlete (seminom plus choriokarcinom). Pro solitární metastázu v plicích byl v pobočce nemocnice léčen dvěma různými režimy obsahujícími konvenční dávky cisplatiny (tři cykly cisplatina, vinblastin, bleomycin a tři cykly cisplatina, aktinomycin D, metotrexát). Před a během chemoterapie s konvenčními dávkami neměl v anamnéze žádnou kolitidu. Chemoterapie vyvolala přechodnou kompletní odpověď, avšak 4 týdny po poslední konvenční dávce chemoterapie byla zjištěna nově se rozvíjející plicní metastáza se zvyšující se sérovou hladinou β-podjednotky lidského choriového gonadotropinu. Pro léčbu tohoto refrakterního případu jsme se rozhodli použít HDCT s autologní záchranou kmenovými buňkami periferní krve (PBSC). Před odběrem PBSC a HDCT byl získán informovaný souhlas. PBSC byly odebrány třikrát pomocí Hemonetics V 50 během regenerace kostní dřeně po posledním cyklu konvenční dávky chemoterapie. Byla provedena další stimulace rekombinantním faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF) v denní dávce 5 µg/kg. Chemoterapeutický režim byl podle režimu Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (3), který se skládal z celkové dávky 1500 mg/m2 karboplatiny, 1200 mg/m2 etoposidu a 100 mg/kg cyklofosfamidu (CPA) v jednom cyklu. Karboplatina a etoposid byly podávány ve třech rozdělených dávkách ve dnech -7, -5 a -3. CPA byl podáván ve dnech -5 a -3. Ciprofloxacin 600 mg perorálně denně a flukonasol 200 mg perorálně denně byly podávány jako antibakteriální a antimykotická profylaxe počínaje dnem -3. Následně bylo v den 0 znovu podáno 3,9 × 108 buněk/kg mononukleárních buněk (1,7 × 106 buněk/kg CD34 pozitivních buněk počítaných průtokovým cytometrem Facscan). Téhož dne byla zahájena intravenózní infuze rekombinantního G-CSF v denní dávce 5 µg/kg. Počet bílých krvinek (WBC) v den 0 byl 1000/mm3 a pacient byl přeložen na soukromý pokoj s reverzní izolací. Následně se počet WBC 2. den snížil na 200/mm3. Téhož dne začal mírný průjem bez abnormalit při vyšetření břicha. Těžká leukocytopenie s počtem WBC <500/mm3 pokračovala až do 9. dne, jak je znázorněno na obr. 1. Klinický průběh pacienta byl až do 2. dne téměř uspokojivý s výjimkou mírné nevolnosti, ztráty chuti k jídlu a mírného zvracení, pravděpodobně způsobeného protinádorovými léky. Následující den si pacientka začala stěžovat na bolesti břicha, masivní vodnatý průjem a zvracení s vysokou horečkou přes 39 °C. Pacientka si stěžovala na bolesti břicha. Byla zahájena celková parenterální výživa a intravenózní podávání panipenemu/betamipronu, amikacin sulfátu a flukonasolu. I přes systémovou antibiotickou léčbu se jeho stav rychle zhoršoval. Objevily se snížené střevní ozvy s generalizovanou citlivostí a distenzí břicha. Prostý snímek břicha 6. den ukázal téměř bezplynovou břišní dutinu s výjimkou kličky duodena, jak je znázorněno na obr. 2. Tyto rentgenové nálezy břicha byly v ostrém kontrastu s výraznou distenzí břicha zjištěnou při fyzikálním vyšetření. Sonografie břicha odhalila echogenní ztluštění stěny tlustého střeva, anechogenní střevo vyplněné tekutinou a středně velký objem ascitu. Byla stanovena klinická diagnóza adynamického ileu s těžkou enterokolitidou a zahájeno podávání vankomycinu z nazogastrické sondy. Od následujícího dne byl přidán systémový vankomycin. Laboratorní nálezy ukázaly známky diseminované intravaskulární koagulace a zvýšení sérových hladin kreatininu a bilirubinu během několika následujících dnů. Devátý den se výdej moči snížil pod 30 ml/h. Neprodleně byla provedena antiendotoxinová a protišoková terapie včetně přímé hemoperfuze s vlákny vázanými na polymyxin B (4) a bolusového podání steroidů. Během několika hodin od zahájení antiendotoxinové terapie došlo k obnovení adekvátního výdeje moči. Následně si pacient zachoval téměř stabilní kardiovaskulární stav. Následující 2 týdny však pokračovala těžká trombocytopenie s gastrointestinálním krvácením, která si vyžádala opakované transfuze erytrocytů a trombocytů. Pacientka byla nadále febrilní, ale návrat normální stolice byl potvrzen fyzikálním vyšetřením břicha a rentgenologickým vyšetřením 24. den. Antibiotika byla vysazena 34. den a pacient se stal afebrilním. Pacient se z infekce dobře zotavil, následně však došlo k relapsu nádorového onemocnění s mozkovými metastázami a o 5 měsíců později zemřel.

Všechna antibiotika použitá v tomto případě byla nasazena před bakteriologickým potvrzením. Konkrétní organismus, který přispěl k sepsi, není jasný, protože opakované kultivace krve žádný organismus nezjistily. Kultivace stolice na počátku příznaků prokázala kvasinky, což naznačovalo přítomnost kandidy. Test stolice na toxin Clostridium difficile byl negativní. Během febrilního období byly opakovaně zjištěny dva různé organismy, Enterococcus faesium ze žaludeční šťávy a methicilin-rezistentní Staphylococcus aureus ze sputa. Oba kmeny vykazovaly vysokou rezistenci k různým antibiotikům s výjimkou vankomycinu.

Diskuse

Předpokládá se, že neutropenická kolitida vzniká několika mechanismy, včetně potlačení lokální nebo systémové imunitní odpovědi, fyzikálního poškození střevní sliznice vyvolaného protinádorovými léky a abnormální střevní flóry (2). Ettighausen (2) upozornil, že neutropenická kolitida představuje spíše patologický syndrom než samostatné onemocnění. Starnes et al. (5) použili k popisu podobného stavu termín neutropenická enteropatie. Patologické rysy postiženého střeva zahrnují slizniční a transmurální edém, krvácení, ulcerace a slizniční nebo transmurální nekrózu s perforací (2). Jako patogenní organismy u tohoto syndromu byla popsána řada střevních organismů včetně Escherichií, Pseudomonád, Klebsiell a Candid (2,6). Typickými, avšak nespecifickými klinickými příznaky jsou horečka, vodnatý průjem a difuzní křečovitá bolest břicha při těžké neutropenii. Neexistují žádné specifické laboratorní nebo radiologické nálezy pro stanovení časné a definitivní diagnózy. Za užitečné pro naznačení progrese syndromu se považuje zjištění ztluštění stěny tlustého střeva pomocí sonografie břicha nebo CT vyšetření (7). V nedávném přehledu je uváděna až přibližně 21-48% mortalita. V léčbě neutropenické kolitidy stále přetrvává určitá kontroverze, a sice konzervativní terapie nebo chirurgická léčba. Obecně se za absolutní indikaci k operaci považuje pokračující střevní krvácení po zotavení z myelosuprese a volná intraperitoneální perforace. V tomto případě jsme zvolili konzervativní terapii na základě důvodů, že (1) antiendotoxinová a protišoková terapie byla účinná při stabilizaci kardiovaskulárního stavu, (2) nebyly žádné známky volné intraperitoneální perforace a (3) ultrasonografie naznačovala, že byl postižen široký rozsah tlustého a tenkého střeva.

Neutropenická kolitida byla široce popsána jako komplikace leukémie a dalších hematologických onemocnění. Naproti tomu vznik této komplikace u pacientů podstupujících chemoterapii solidního nádorového onemocnění je vzácný a v literatuře se objevují pouze ojedinělé zprávy (8-10). Ačkoli bylo u solidních nádorů použito široké spektrum chemoterapeutických režimů, společným jmenovatelem všech případů byla neutropenie (10). HDCT v kombinaci s autologní záchranou kmenových buněk je jednou z nejúčinnějších záchranných terapií refrakterního testikulárního karcinomu (1). Uváděná míra trvalé kompletní remise je přibližně 10-20 % i u silně předléčených a relabovaných případů. Závažné myelosupresi se však při HDCT stále nelze vyhnout, a to i přes nedávné zlepšení podpůrné péče (11,12). U HDCT se také často vyskytují gastrointestinální komplikace, jako je průjem, pravděpodobně v důsledku lékem vyvolaného poškození střevní sliznice (11,12). V tomto případě začal průjem 2. den HDCT (5 dní po poslední injekci protinádorových léků). Vzhledem k tomu, že nástup gastrointestinálních příznaků byl relativně časný, mohlo být za časné příznaky zodpovědné léky indukované poškození sliznice. Následné rychlé zhoršení celkového stavu s rozvojem adynamického ileu se však u HDCT pro rakovinu varlat obvykle nevyskytuje. Ačkoli diagnózu pomocí patologického vyšetření nebo CT vyšetření nebylo možné stanovit, klinické příznaky byly v souladu s příznaky případů popsaných v literatuře. V tomto případě se předpokládalo, že neutropenická kolitida byla precipitována několika mechanismy, včetně lékem vyvolaného poškození sliznice, těžké neutropenie a oportunní infekce při profylaktické antibakteriální a antifugální medikaci.

Závěrem lze říci, že tento případ naznačuje, že neutropenická kolitida se může vyskytnout u pacientů podstupujících HDCT pro solidní nádor. Lze tedy očekávat, že četnost této závažné komplikace se bude zvyšovat s tím, jak se bude zvyšovat počet pacientů se solidními nádory, kteří podstoupí HDCT. Včasné rozpoznání prediktivních příznaků, jako je masivní vodnatý průjem, rozvoj adynamického ileu a zesílená stěna tlustého střeva, je klíčem k vhodnému řešení této závažné komplikace.

Zkratky

• HDCT

  vysokodávkovaná chemoterapie

• PBSC

  periferní-kmenových buněk

• G-CSF

  kolonie granulocytů-stimulující faktor

• CPA

  cyklofosfamid

• WBC

  bílé krvinky

.