NUEM Blog

Expert Commentary

Jedná se o vynikající příspěvek o léčbě supraterapeutického INR u pacientů užívajících léčbu antagonisty vitaminu K – a jak jste popsal, neexistuje univerzální přístup. Warfarin je notoricky známý jako jeden z nejobtížněji zvládnutelných léků na základě úzkého terapeutického indexu, proměnlivé odpovědi na dávku, klinicky významných interakcí s dietou a léky, opožděného nástupu a posunu účinku a nutnosti častého monitorování. Naštěstí má warfarin antidotum v podobě vitaminu K. Přesto volba, kdy toto antidotum podat (a slabiny uvedeného antidota), spolu s dalšími léčebnými postupy včetně koncentrátů protrombinového komplexu (PCC) a čerstvé mražené plazmy, není jednoduchá a závisí na řadě faktorů. Kromě vašich vynikajících výukových bodů jsem níže uvedl několik dalších úvah.

Život ohrožující krvácení

V případě život ohrožujícího krvácení nám směrnice diktují terapeutický postup, který zahrnuje podržení warfarinu a podání 4-faktorového PCC a intravenózního vitaminu K (10 mg pomalé infuze po dobu 20-60 minut)1 .

Malé krvácení

Léčba život ohrožujícího krvácení je jasná a vyžaduje agresivní terapii. Jak ale postupovat u pacienta, který má mírně zvýšené INR, ale pouze drobné krvácení? V případě drobného krvácení (např. intermitentní epistaxe) je cílem obnovit INR do cílového rozmezí, aniž by došlo k subterapeutické antikoagulaci, a tím k zavedení rizika trombózy. Existuje obecná shoda ohledně podržení dávky warfarinu v těchto scénářích, ale o volbě podání vitaminu K se vedou diskuse. Volba postupu by měla záviset na vnímaném riziku krvácení, rozsahu krvácení, místě krvácení, hladině INR (a trendu INR), komorbiditách (včetně indikace k antikoagulaci) a riziku tromboembolie. Nevýhody podávání vitaminu K stojí za zmínku, protože jsou někdy vytěsněny naším zaměřením na poskytnutí aktivní léčby (nepochybně nezbytné v případě život ohrožujícího krvácení). Nadměrné dávkování vitaminu K může vést k rezistenci na warfarin po dobu 1-2 týdnů, což může vyžadovat rozsáhlou přemosťující léčbu po opětovném nasazení antikoagulace. U pacientů s vysokým tromboembolickým rizikem, špatnou adherencí k medikaci, vyššími cílovými hodnotami INR nebo komorbiditami se to může komplikovat a rozhodně to není bez rizika.

Zvýšené INR bez krvácení

Podle doporučení ACCP z roku 2012 se pacientům bez aktivního krvácení, kteří mají INR>10, doporučuje podávat perorální vitamin K (2,5-5 mg) (1). Jiní odborníci a doporučení ACCP z roku 2008 používají konzervativnější hranici 9 (2). U pacientů s INR mezi 4,5 a 10 bez známek krvácení nedoporučují guidelines ACCP z roku 2012 rutinní užívání vitaminu K. V tomto příspěvku uvádíte skvělou poznámku týkající se léčby INR 5-9 bez krvácení. To znamená, že podávání vitaminu K může, ale nemusí být podáváno v závislosti na riziku krvácení. Podávání nízkých dávek vitaminu K by mělo být důrazněji zvažováno u pacientů s vysokým rizikem krvácení (starší osoby, předchozí krvácení) a nižším rizikem tromboembolie. Retrospektivní přehled 633 pacientů se zvýšeným INR >6 identifikoval rizikové faktory pro pomalé spontánní snižování supraterapeutického INR, včetně vyššího věku, vyššího indexového INR, nižší udržovací dávky warfarinu, dekompenzovaného srdečního selhání a aktivní rakoviny (3). Znalost těchto rizikových faktorů může pomoci při rozhodování, zda podávat či nepodávat vitamin K.

Urgentní operace/procedury

Pacienti, kteří si zaslouží další diskusi, jsou ti, kteří užívají antagonisty vitaminu K a vyžadují urgentní (tentýž den) operace nebo invazivní zákroky. U těchto pacientů se postupuje podobně jako u pacientů s život ohrožujícím krvácením – tj. vitamin K (10 mg intravenózně) a 4faktorová PCC. Za zmínku stojí, že u pacientů, kteří mohou počkat 24 hodin, je pro zvrácení INR obecně dostačující nízká dávka vitaminu K (1-2,5 mg PO). V těchto případech se lze 4faktorovému PCC a intravenóznímu vitaminu K vyhnout.

Specifická léčba

Co se týče specifické léčby k reverzi supraterapeutického INR, je třeba mít na paměti několik bodů:

1. Vitamin K (fytonadion): obvykle se podává intravenózně nebo perorálně.

• Při život ohrožujícím krvácení se dává přednost intravenóznímu podávání vitaminu K vzhledem k rychlejšímu nástupu účinku (který je stále opožděný, ~3-8 hodin), ale rychlejší než perorální (nástup účinku ~24 hodin)

• Pokud je to možné, obecně se vyhýbáme subkutánnímu podání kvůli nepravidelné absorpci

• Intramuskulárnímu podání se obecně vyhýbáme kvůli riziku vzniku hematomu u antikoagulovaného nebo přehnaně antikoagulovaného pacienta

2. V případě, že se jedná o antikoagulační léčbu, je třeba se vyvarovat podávání K vitaminu K. Koncentrát protrombinového komplexu (PCC):

• PCC se 4 faktory (faktory II, VII, IX, X): preferovaná léčba první linie při život ohrožujícím krvácení

• Aktivovaný PCC (aPCC): faktor VII je většinou přítomen v aktivované formě, která je potenciálně protrombotičtější než neaktivovaný PCC

• Některé přípravky PCC obsahují heparin a NEMĚLY by být podávány u pacienta s anamnézou heparinem indukované trombocytopenie

Zkrátka, pacienti s život ohrožujícím krvácením užívající léčbu antagonisty vitaminu K vyžadují urgentní vyšetření a léčbu PCC a intravenózním podáním vitaminu K. Léčba pomocí PCC je prvořadá, protože INR může být upraveno během 30 minut, na rozdíl od několika hodin po intravenózním podání vitaminu K (nástup závisí na syntéze nových koagulačních faktorů v játrech). U pacientů se supraterapeutickým INR bez krvácení a u pacientů s minimálním krvácením je indikován šetrnější přístup, který zahrnuje vynechání dávky warfarinu +/- nízké dávky perorálního vitaminu K k zajištění korekce INR a prevence krvácení, nikoli však subterapeutické antikoagulace. Nakonec je důležité zjistit, zda existují další vysvětlení pro supraterapeutické INR, a to ověřením, zda pacient užíval odpovídající dávku warfarinu nebo zda u něj v poslední době nedošlo ke změnám v dietě nebo k novým lékům, které mohou interagovat. Pokud má být léčba obnovena, jsou tyto otázky užitečné zejména při rozhodování, jak a kdy antikoagulaci znovu zahájit.

1. Holbrook A, Schulman S, Witt DM, et al. Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9. vyd: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e152S.

2. Ansell J, Hirsch J, Hylek E, et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8. vydání). Chest 2008;133(6 Suppl):160S.

3. Hylek EM, Regan S, Go AS, Hughes RA, Singer DE, Skates SJ. Klinické prediktory prodlouženého zpoždění návratu mezinárodního normalizovaného poměru do terapeutického rozmezí po nadměrné antikoagulaci warfarinem. Ann Intern Med. 2001;135(6):393.