Přístup k lymfocytóze

Přístup k lymfocytóze

Co musí každý lékař vědět o lymfocytóze:

Lymfocyty jsou bílé krvinky, které slouží především jako adaptivní imunitní systém organismu a zajišťují humorální nebo buněčnou imunitu proti různým bakteriálním, virovým nebo jiným patogenům. Skládají se především z buněk T, B a přirozených zabíječů (NK) a tělo obvykle udržuje absolutní počet lymfocytů (ALC) v rozmezí méně než 4 000 lymfocytů na uL. Zvýšení počtu lymfocytů nad tuto hodnotu je nejčastěji způsobeno reaktivní lymfocytózou, normální reakcí organismu na akutní infekci nebo zánětlivý stav.

Mechanismy vedoucí ke zvýšenému počtu cirkulujících lymfocytů zahrnují zvýšenou produkci lymfocytů, uvolnění již vytvořených lymfocytů do krve nebo snížení clearance lymfocytů z krve. Méně častou etiologií zvýšeného počtu lymfocytů je maligní lymfocytóza, kdy se počet lymfocytů zvýší v důsledku akutního nebo chronického lymfoproliferativního onemocnění.

Samotný zvýšený počet lymfocytů pravděpodobně nezpůsobí poškození. Proto je nezbytné věnovat čas identifikaci základní příčiny, protože léčba se bude u reaktivních a maligních příčin podstatně lišit. Například reaktivní lymfocytóza způsobená virovou infekcí, jako je tomu u infekční mononukleózy, nevyžaduje žádnou specifickou léčbu kromě podpůrné péče. Naproti tomu akutní lymfoblastická leukémie (ALL) se může projevovat zvýšeným počtem lymfoblastů, který lze snadno zaměnit za lymfocytózu. Rozpoznání zvýšeného počtu bílých krvinek, který je způsoben ALL, je důležité, protože toto onemocnění vyžaduje účelnou léčbu intenzivní chemoterapií.

Další příčiny maligní lymfocytózy, jako je chronická lymfocytární leukemie (CLL), vykazují širokou škálu klinického chování a mohou, ale nemusí vyžadovat účelnou léčbu v závislosti na řadě klinických a laboratorních faktorů. Nejčastěji však chronické lymfoproliferativní poruchy nevyžadují urgentní léčbu.

Jaké rysy prezentace mě navedou k možným příčinám a dalším léčebným krokům:

I při vysoce zvýšeném počtu lymfocytů je neobvyklé, aby se u pacientů objevila leukostáza nebo jiné příznaky a symptomy přímo přičitatelné lymfocytóze. Nicméně příznaky a symptomy vyplývající ze stavu odpovědného za zvýšený počet lymfocytů mohou být důležitým vodítkem, které pomůže identifikovat základní etiologii. Například mladý pacient s lymfocytózou při horečce, faryngitidě, únavě a splenomegalii by mohl vzbuzovat obavy z infekční mononukleózy. Naopak starší pacient s lymfocytózou při lymfadenopatii, anémii a trombocytopenii by vzbudil podezření na CLL.

Časový průběh lymfocytózy může být klíčovým rozlišovacím faktorem mezi různými etiologiemi. Obecně platí, že lymfocytóza způsobená infekční etiologií, jako je mononukleóza, se rychle zvyšuje a vrcholí ve druhém nebo třetím týdnu onemocnění. I když může přetrvávat až 2 měsíce, reaktivní lymfocytóza je obvykle samovolně omezena. Maligní lymfocytóza se může vyvinout akutně nebo postupněji, a přestože může slábnout, nemá tendenci ustupovat bez specifické léčby. Rychlost změny počtu lymfocytů může ovlivnit rozhodnutí o léčbě. Například doba zdvojnásobení lymfocytů kratší než 6 měsíců je důležitým faktorem při rozhodování, kdy zahájit léčbu CLL.

Morfologie lymfocytů, hodnocená na nátěru periferní krve, může být také důležitým vodítkem pro určení možné příčiny lymfocytózy. Například atypické lymfocyty s velkorysou cytoplazmou a excentrickými jádry jsou často pozorovány u infekční mononukleózy. Malé, na pohled zralé lymfocyty s řídkou cytoplazmou doprovázené poškozenými lymfocyty („smudge cells“) se vyskytují u CLL. Zvýšený počet bílých krvinek v důsledku ALL může vykazovat heterogenitu ve velikosti maligních buněk, přičemž menší buňky lze snadno zaměnit za lymfocyty. Přítomnost velkých lymfoblastů s výraznými jádry a bleděmodrou cytoplazmou svědčí o ALL, a nikoli o skutečné lymfocytóze.

Jaká laboratorní vyšetření byste měli objednat, abyste pomohli stanovit diagnózu, a jak byste měli interpretovat výsledky?

K přesnému vyčíslení celkového počtu bílých krvinek (WBC) a absolutního počtu lymfocytů (ALC) by měl být objednán kompletní krevní obraz s manuálním diferenciálem. ALC se vypočítá vynásobením celkového počtu WBC procentem lymfocytů a vydělením 100 (ALC = WBC x ). U pacientů, u nichž je podezření na reaktivní lymfocytózu, by mělo být provedeno důkladné infekční vyšetření. To může zahrnovat test heterofilních protilátek (nebo monospot), přímé fluorescenční testování virových protilátek na chřipku, RSV (respirační syncytiální virus) a další běžné viry, testování HIV a kultivaci krve a krku.

U imunokompromitovaných pacientů lze periferní krev odeslat na virové testy PCR (polymerázová řetězová reakce) k vyloučení EBV (virus Epsteina-Barrové), CMV (cytomegalovirus), HSV (herpes simplex virus), HHV (lidský herpesvirus)-8 a adenoviru. Je-li toto vyšetření negativní nebo je-li podezření na maligní etiologii, měla by být provedena průtoková cytometrie periferní krve k vyloučení lymfoproliferativního onemocnění. Obecně je průtoková cytometrie definitivní pro detekci blastů nebo poruch B-buněk, i když je třeba poznamenat, že poruchy T-buněk mohou být někdy obtížně charakterizovány průtokovou cytometrií. Pokud diagnóza zůstává sporná, může pomoci stanovení klonality lymfocytů. Například identifikace klonální přestavby imunoglobulinových genů, která se vyskytuje u B-buněčných leukemií/lymfomů, nebo klonální přestavby T-buněčných receptorů u T-buněčných leukemií/lymfomů může pomoci upřesnit diagnózu.

Volné lehké řetězce v séru, pokud jsou zvýšené a vychýlené směrem ke kappa nebo lambda, mohou rovněž poskytnout důkaz o klonalitě lymfocytů. Kromě toho lze v periferní krvi provést cytogenetické vyšetření FISH (florescentní in-situ hybridizace) k posouzení markerů typických pro lymfoproliferativní onemocnění. Například případ s výsledky průtokové cytometrie, které jsou atypické, ale odpovídají CLL, může vykazovat del 13q14, což by dále podpořilo diagnózu CLL. Pokud výše uvedená vyšetření zůstanou neprůkazná, může být k definitivnějšímu vyloučení maligní etiologie lymfocytózy indikován aspirát kostní dřeně a core biopsie.

Jaké stavy mohou být podkladem lymfocytózy:

Reaktivní lymfocytóza

• Infekční

– Infekční mononukleóza (nejčastěji způsobená EBV, méně často CMV, primární infekcí HIV-1, adenovirem nebo HHV-6).

– Infekční lymfocytóza (obvykle u dětí, může být extrémní, s počtem WBC občas vyšším než 100 000, předpokládá se, že je způsobena enteroviry, také spojená s mírnou eozinofilií).

– Další virová onemocnění (spalničky, příušnice, zarděnky, hepatitida, chřipka, varicella, HTLV-1 ).

– Bakteriální infekce (dobře popsaná Bordetella pertussis, Bartonella henselae , tuberkulóza).

– Parazitární onemocnění (babezióza obvykle způsobuje atypické lymfocyty s normálním počtem WBC, toxoplazmóza může způsobit atypické lymfocyty se zvýšeným počtem lymfocytů).

• Neinfekční

– Stresem indukovaná lymfocytóza (vyskytuje se u úrazů, kde může znamenat špatnou prognózu, také se vyskytuje po záchvatech, srdečních příhodách, srpkové krizi).

– Perzistující polyklonální B buněčná lymfocytóza (obvykle u kuřaček středního věku, spojená s HLA-DR7).

– Reakce z přecitlivělosti (např. související s léky, např. s fenytoinem, sérovou nemocí).

– Chronická lymfocytóza z NK buněk (může být spojena s anémií a neutropenií).

– Postsplenektomie (morfologicky se jedná spíše o velké granulární lymfocyty, obvykle přetrvává roky).

– Různé (zánětlivé onemocnění střev, vaskulitida, tyreotoxikóza, Addisonova choroba).

Maligní lymfocytóza

• Chronická lymfocytární leukémie (CLL)

– Nejčastější leukémie u dospělých v západních zemích, absolutní počet B buněk musí být vyšší než 5 000 na uL a obvykle má fenotyp pozitivní na CD19, CD5, CD23, CD20 (dim) a kappa nebo lambda (dim).

• Prolymfocytární leukémie (PLL)

– Může být odvozena od B nebo T buněk. B-PLL se může vyvinout z CLL nebo se objevit de novo. T-PLL s sebou nese obzvláště špatnou prognózu.

• Monoklonální B-buněčná lymfocytóza (MBL)

– Premaligní stav s fenotypem shodným s CLL a podobnými chromozomálními abnormalitami, ale méně než 5 000 B buněk na uL. Asi u 1 % pacientů ročně dojde k progresi do CLL, která vyžaduje léčbu.

• Lymfoproliferativní onemocnění velkých granulárních lymfocytů (LGL)

– Různorodé klinické chování, obvykle indolentní, ale může se vyvinout další cytopenie a systémové příznaky.

• Mycosis fungoides

– Sezaryho syndrom, lymfocyty obvykle s „cerebriformními“ jádry.

• Leukémie z chlupatých buněk

– Charakteristické vlasům podobné výběžky, pozitivní na CD25, CD11c, CD103.

• Non-Hodgkinův lymfom (NHL)s postižením dřeně

– Leukemická fáze pozorovaná častěji u folikulárního lymfomu, lymfomu z plášťových buněk, lymfomu z marginální zóny a Burkitova lymfomu, ale může se vyskytnout téměř u každého podtypu NHL.

Kdy je třeba provést agresivnější vyšetření:

Každý pacient, u kterého se objeví lymfokéla, by měl podstoupit agresivní vyšetření, aby se vyloučila maligní etiologie. Mezi pacienty, kteří by měli vyvolat zvláštní obavy, patří pacienti s výrazně zvýšeným počtem lymfocytů (například nad 20 000 na uL), pacienti s maligně vypadajícími lymfocyty a/nebo s přetrvávající lymfocytózou delší než 3 týdny.

Pokud počáteční vyšetření neodhalí reaktivní příčinu nebo pokud je velké podezření na maligní etiologii, je třeba provést následující další testy:

• Periferní krevní průtoková cytometrie

• Cytogenetika periferní krve

– S interfázní FISH na běžné cytogenetické abnormality, včetně del 17p, del 11q, del 13q14 a trizomie 12 pozorované u CLL a t pozorované u NHL z plášťových buněk).

• Studie přestavby genů pro imunoglobulin nebo T buněčný receptor

• Biopsie kostní dřeně a aspirát

• Biopsie lymfatických uzlin může být rovněž indikována ve vybraných případech

Jaká zobrazovací vyšetření (pokud existují) budou užitečná?

Zobrazovací vyšetření jsou při hodnocení a léčbě lymfocytózy vyžadována jen zřídka. Výjimku tvoří pacienti, u nichž se předpokládá, že lymfocytóza je s největší pravděpodobností způsobena nehodgkinským lymfomem, pacienti s hmatnou lymfadenopatií, pacienti s CLL a nepříznivými cytogenetickými abnormalitami, jako je del 17p nebo del 11q, kteří mohou mít objemnou intraabdominální lymfadenopatii, která není při fyzikálním vyšetření patrná, a pacienti s podezřením na T-ALL, aby se vyloučila přítomnost mediastinální masy.

Jakou terapii byste měli zahájit okamžitě a za jakých okolností – i když není identifikována základní příčina?“

Je neobvyklé, aby byla nutná okamžitá terapie, a před zahájením léčby je třeba věnovat čas stanovení definitivní diagnózy. Výjimkou jsou pacienti s agresivními lymfomy s cirkulujícím onemocněním, jako je Burkittův lymfom, u nichž může dojít ke spontánnímu syndromu nádorové lýzy. U pacientů s tímto metabolickým rozvratem je důležitým zásahem ke stabilizaci pacienta v době, kdy se s ním pracuje, agresivní řízení hladiny elektrolytů, včasné podávání intravenózních tekutin, alopurinolu a v případě potřeby rasburikázy.

Jaké další léčebné postupy jsou užitečné pro snížení komplikací?

N/A

Co byste měli říci pacientovi a rodině o prognóze?

Prognóza pacientů s lymfocytózou závisí na etiologii onemocnění a diskuse o prognóze s pacientem a rodinou by měla být odložena až do stanovení definitivní diagnózy.

Scénáře „co kdyby“.

Pokud je zjištěna identifikovatelná příčina reaktivní lymfocytózy, jako je infekční mononukleóza, je vhodná podpůrná péče s pozorováním. Pokud však lymfocytóza přetrvává dlouhodobě (např. déle než 2 měsíce), je třeba provést opětovné vyhodnocení s nízkou hranicí pro pokračování ve studiích k vyloučení základní maligní lymfocytózy.

Pokud se zjistí, že lymfocytóza je intermitentní, neměla by být ignorována a může být nutné další vyhodnocení. Například pacienti s časným stadiem CLL nebo indolentním NHL mohou mít hraniční zvýšení počtu lymfocytů, které se mění a mizí, a přestože tito pacienti nemusí vyžadovat okamžitou léčbu, mělo by být provedeno sledování a definitivní diagnostické zhodnocení.

Patofyziologie

Patofyziologie lymfocytózy se značně liší a závisí na základní etiologii, která je příčinou tohoto stavu, jak je podrobněji popsáno v tématech týkajících se těchto stavů. U reaktivní i maligní lymfocytózy mohou mechanismy vedoucí ke zvýšenému počtu cirkulujících lymfocytů zahrnovat zvýšenou produkci lymfocytů, uvolňování již vytvořených lymfocytů do krve nebo sníženou clearance lymfocytů retikulo-endoteliálním systémem.

Jaké další klinické projevy mi mohou pomoci diagnostikovat lymfocytózu

N/A

Jaká další laboratorní vyšetření lze nařídit

N/A

Jaké jsou důkazy

Deardon, C. „B- and T-cell prolymphocytic leukemias: antibody approaches“. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012. s. 645-51. (Přehled PLL se zaměřením na léčbu monoklonálními protilátkami.)

Paul, S, Kantarjian, H, Jabbour, EJ. „Adult Acute Lymphoblastic Leukemia“ (Akutní lymfoblastická leukémie u dospělých). Mayo Clin Proc. vol. 91. 2016. s. 1645-1666. (Přehled současné patologické a molekulární klasifikace ALL a široká diskuse o léčebných přístupech s využitím chemoterapie a cílených látek)

Luzuriaga, K, Sullivan, JL. „Infekční mononukleóza“. N Engl J Med. vol. 362. 2010. s. 1993-2000. (Praktický průvodce hodnocením a léčbou infekční mononukleózy.)

Macintyre, EA, Linch, DC. „Lymfocytóza: jedná se o leukémii a kdy ji léčit“. Postgrad Med J. vol. 64. 1988. str. 42-7.

Quantz, MC, Robinson, JB, Sachs, V. „Lymphocyte surface marker studies in the diagnosis of unexplained lymphocytosis“. CMAJ. vol. 136. 1987. s. 835-8. (Zpráva o použití imunofenotypizace k rozlišení reaktivní a maligní lymfocytózy.)

Strati, P, Shanafelt, TD. „Monoklonální B-buněčná lymfocytóza a časné stadium chronické lymfocytární leukemie: diagnóza, přirozený průběh a stratifikace rizika“. Blood. vol. 126. 2015. str. 454-62. (Komplexní přehled biologie a klinického managementu MBL.)

Shiftan, TA, Mendelsohn, J. „The circulating „atypical“ lymphocyte“. Hum Pathol. vol. 9. 1978. pp. 51-61. (Klasická patologická charakteristika atypických lymfocytů.)

Benschop, RJ, Rodriguez-Feuerhahn, M, Schedlowski, M. „Catecholamine-induced leukocytosis: early observations, current research, and future directions“. Brain Behav Imun. vol. 10. 1996. s. 77-91. (Charakteristika lymfocytózy vyvolané akutním stresem.)

Scarfo, L, Ferreri, AJ, Ghia, P. „Chronic lymphocytic leukemia“. Critic Rev Oncol Hematol. vol. 104. 2016. s. 169-82. (Užitečný přehled biologie a léčby CLL.)

Bailey, NG, Kojo, S, Elenitoba-Johnson, G. „Mature T cell leukemias: Molekulární a klinické aspekty“. Current Hematologic Malignancy Reports. 19. svazek. 2015. str. 421-448. (Důkladný popis biologie LGL a příbuzných onemocnění)

.