Palmitoylethanolamid: přírodní tělu vlastní protizánětlivý prostředek, účinný a bezpečný proti chřipce a nachlazení

Abstrakt

Palmitoylethanolamid (PEA) je složka potravin známá od roku 1957. PEA je syntetizován a metabolizován v živočišných buňkách prostřednictvím řady enzymů a vykonává množství fyziologických funkcí souvisejících s metabolickou homeostázou. Výzkum PEA probíhá již více než 50 let a v databázi PubMed je odkazováno na více než 350 prací popisujících fyziologické vlastnosti tohoto endogenního modulátoru a jeho farmakologický a terapeutický profil. Od práce nositele Nobelovy ceny Levi-Montalciniho v roce 1993 se výzkum PEA zaměřuje především na neuropatické bolestivé stavy a poruchy související s žírnými buňkami. Méně je však známo, že v minulém století bylo provedeno a publikováno 6 klinických studií na celkem téměř 4000 osobách, které konkrétně studovaly PEA jako terapii chřipky a nachlazení. To bylo provedeno ještě předtím, než Levi-Montalcini objasnil mechanismus účinku PEA a analyzoval úlohu PEA jako protizánětlivé látky. Tyto studie podrobně rozebereme, protože jejich výsledky podporují účinnost a bezpečnost PEA při chřipce a respiračních infekcích.

1. Úvod

Palmitoylethanolamid (PEA) je složka potravin známá již více než 50 let. PEA je syntetizován a metabolizován různými typy živočišných buněk a je přítomen také v rostlinách. Vykonává množství fyziologických funkcí souvisejících s metabolickou a buněčnou homeostázou. PEA byl již v 50. letech minulého století identifikován jako terapeutická látka se silnými protizánětlivými účinky. Od roku 1970 byly protizánětlivé a další imunomodulační vlastnosti PEA prokázány v řadě placebem kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studií u chřipky a nachlazení. Pozitivní výsledky se shodovaly s klinickým použitím PEA v bývalém Československu pod obchodním názvem Impulsin.

Od roku 2008 je PEA prodáván jako potravina pro zvláštní lékařské účely v Itálii a Španělsku pod obchodním názvem Normast (Epitech Srl). Nedávno byl uveden na trh doplněk stravy s názvem PeaPure (JP Russell Science Ltd.). V USA je PEA hodnocen jako nutraceutikum pro léčbu zánětlivého střevního syndromu (navrhovaný obchodní název Recoclix, CM&D Pharma Ltd.; Nestlé).

Výzkum PEA probíhá od jeho objevení a v databázi PubMed je uvedeno více než 350 prací popisujících jeho fyziologické vlastnosti a roli endogenního modulátoru i jeho farmakologické a terapeutické účinky. PEA je zajímavou protizánětlivou terapeutickou látkou a může být také velkým příslibem pro léčbu řady (auto)imunitních onemocnění, včetně zánětlivých střevních onemocnění a zánětlivých onemocnění CNS. V tomto článku se budeme zabývat úlohou PEA jako protizánětlivé látky a jako potenciální léčby chřipky a nachlazení. Hlavním cílem je upozornit na tyto nejstarší poznatky a diskutovat o nich, včetně 6 dvojitě zaslepených studií v těchto indikacích publikovaných v minulém století s použitím přípravku Impulsin. Ačkoli jsou tyto poznatky téměř zapomenuty, mohly by nabídnout nové poznatky nebo snad i alternativní možnosti ve světle intenzivní diskuse kolem účinnosti a bezpečnosti oseltamiviru a zanamiviru V tomto článku se budeme zabývat vývojem poznatků o protizánětlivé aktivitě PEA a jeho účincích při léčbě respiračních infekcí.

2. První léta: Protizánětlivá aktivita vaječného žloutku na bázi lipidové frakce

Ochranné a protizánětlivé účinky PEA lze v literatuře vysledovat až do roku 1939 . Američtí bakteriologové Coburn a Moore v tomto roce prokázali, že podávání sušeného vaječného žloutku znevýhodněným dětem žijícím v chudých částech New Yorku zabránilo opakování revmatické horečky, a to navzdory opakovaným záchvatům hemolytické streptokokové infekce.

Po roce 1939 Coburn a spol. studovali 30 dětí v rekonvalescentním revmatickém domově a předepisovali jim čtyři vaječné žloutky denně. Nebyla provedena žádná jiná změna stravy a nebyly podávány žádné antibakteriální léky. Dvaadvacet z těchto dětí onemocnělo 24 sérologicky pozitivními streptokokovými infekcemi skupiny A, ale u žádného z nich se neprojevily klinické známky revmatických recidiv. To bylo v příkrém rozporu s předchozími zkušenostmi z rekonvalescentního domova, kde byly revmatické recidivy pozorovány často každý rok .

Následně v roce 1954 Coburn a jeho kolegové také jako první informovali o fosfolipidové frakci připravené z vaječného žloutku, která v testu na morčeti vykazovala antialergickou aktivitu .

Antialergický faktor z vaječného žloutku pak Long a Martin v roce 1956 purifikovali takovým způsobem, že bylo zřejmé, že tento faktor vykazuje biologickou a chemickou podobnost s přípravkem získaným dříve v roce 1950 z arašídů a něčeho, co se zdálo být blízce příbuznou látkou popsanou jako „rostlinný lecitin“ .

Rokem narození PEA byl rok 1957. Kuehl Jr. a jeho spolupracovníci oznámili, že se jim podařilo izolovat krystalický protizánětlivý faktor ze sójového lecitinu a identifikovali jej jako N-(2-hydroxyethyl)-palmitamid . Tuto sloučeninu izolovali také z fosfolipidové frakce vaječného žloutku a z arašídové moučky extrahované hexanem. Získaný produkt byl pozitivně testován v testu lokální pasivní kloubní anafylaxe u morčete. Při použití jejich izolačního postupu na sójový lecitin získali částečně přečištěnou frakci, z níž byl homogenní faktor získán krystalizací z cyklohexanu. Krystalický materiál měl bod tání 98-99 °C a byl popsán jako neutrální, opticky neaktivní a měl chemický vzorec C18H37O2N.

Hydrolyzou faktoru vznikla kyselina palmitová a ethanolamin, a proto byla sloučenina identifikována jako N-(2-hydroxyethyl)-palmitamid. Aby se kruh izolace a identifikace uzavřel, podařilo se Kuehlovi a spol. sloučeninu syntetizovat refluxem v ethanolaminu s kyselinou palmitovou podle známého postupu popsaného v tehdejší chemické literatuře. Kuehl a spol. dále analyzovali protizánětlivou aktivitu řady derivátů PEA a mohli prokázat, že za protizánětlivou aktivitu molekuly je odpovědná její bazická část. Povaha kyselé skupiny se jim zdála nepodstatná, protože kromě samotného ethanolaminu měly silné protizánětlivé účinky i N-(2-hydroxyethyl)-lauramid, S-(2-hydroxyethyl)-salicylamid a N-(2-hydroxyethyl)-acetamid. Tyto farmakologické vlastnosti derivátů etanolaminu se zdály být zcela specifické, protože jiné homology nevykazovaly v testu biologickou odpověď.

3. Ochranné účinky „proto-PEA“ u streptokokových infekcí

Coburn se věnoval hledání příčiny a prevenci revmatické horečky . V roce 1960 v časopise Lancet představil svou hypotézu, že vejce obsahují důležitý ochranný faktor proti infekci, zejména u revmatické horečky . Tvrdil, že(a)nedostatečná výživa je součástí chudého prostředí; (b)děti trpící revmatickou horečkou obvykle nemají ve stravě dostatek vajec; (c)po úniku z chudoby následuje zvýšení spotřeby vajec a snížení výskytu revmatické horečky; (d)po doplnění stravy dětí vaječným žloutkem nebo jeho určitými frakcemi dochází ke snížení náchylnosti k revmatické horečce a e)existuje frakce vaječného žloutku, u které byla v extrémně malém množství zjištěna vysoká antialergická aktivita u laboratorních zvířat.

Coburn popsal své terénní studie velmi podrobně . Některá z těchto zjištění jsou shrnuta níže.

V terénní studii číslo 1 , , dostávali revmatičtí chlapci a dívky žijící doma v New Yorku všichni stravu obohacenou o vejce; nebyly jim podávány žádné profylaktické léky. Šedesát dětí mělo v zimních a jarních měsících navíc vejce a 29 sloužilo jako „kontrola“. Výsledky byly následující: z 29 dětí na normální stravě (s mnoha nutričními nedostatky) se u 11 dětí objevila recidiva. Z 35 dětí, jejichž normální strava byla obohacena o dvě vejce denně, čtvrtku mléka, maso, máslo a olej z halibutích jater, měly recidivu 3 děti. Z 25 dětí, jejichž normální strava byla posílena pouze vaječným žloutkem v prášku (ekvivalent šesti vajec denně), mělo recidivu pouze 1 dítě.

Polní studie číslo 2, , byla dvouletá studie účinku podávání vaječného žloutku v prášku (ekvivalent čtyř vaječných žloutků denně) revmatickým dětem po dobu tří až čtyř týdnů poté, co se u nich objevila hemolytická (skupina A) streptokoková faryngitida. Během tohoto období nebyla podávána žádná jiná léčba. Výsledky byly následující: z 28 dětí, které dostávaly doplněk stravy, vykazovalo čerstvou revmatickou aktivitu pouze 1 dítě, zatímco mezi 28 „kontrolními“ dětmi, které žádný doplněk stravy nedostávaly, mělo čerstvou revmatickou aktivitu 10 dětí.

Polní studie číslo 3, , byla jednoletá studie, ve které asi 40 revmatických dětí (s mnoha dietními nedostatky) dostávalo denně doplněk stravy obsahující pouze bílkovinnou frakci ze čtyř vaječných žloutků. Výsledky byly následující: studie byla přerušena pro příliš mnoho revmatických recidiv.

Polní studie číslo 4, , byla čtyřletá studie (Chicago, období 1952-1956), ve které byla normální (nutričně deficitní) strava revmatických dětí posílena materiálem rozpustným v alkoholu z vaječných žloutků (A.S.M. od Wilsonových laboratoří). Žádné další změny v jejich nedostatečné stravě nebyly provedeny; nebyly podávány žádné sulfonamidy, antibiotika ani jiné významné léky. Čtyřicet pět vysoce citlivých revmatických dětí dostávalo tento doplněk po celý školní rok od září do července. Byl konzumován ekvivalent 3 vaječných žloutků ve formě elixíru užívaného dvakrát denně. Všechny tyto revmatické děti kromě jednoho byly mladší patnácti let. Výsledky byly následující: po streptokokových infekcích se u nich očekávalo minimálně 17 záchvatů, ale došlo k nim pouze 5krát.

Coburn dospěl k závěru, že „údaje získané za těchto různých podmínek jak v New Yorku, tak o deset let později v Chicagu, byly shledány statisticky významnými“. Sám však uznal, že všechny studie měly metodologické nedostatky .

Coburn diskutoval o různých experimentálních zjištěních z té doby, která podporovala myšlenku, že v materiálu rozpustném ve vaječném žloutku v alkoholu je přítomna nejméně jedna protizánětlivá látka, která nebyla přítomna v materiálu rozpustném v bílku nebo acetonu . Protizánětlivá aktivita byla různými skupinami potvrzena například měřením kloubních a kožních lézí při Arthusově nebo tuberkulinové reakci. Byly použity různé modely a všechny výsledky potvrdily Coburnova pozorování. Protizánětlivá sloučenina byla zjevně součástí lipidové frakce vajíčka a nikoliv frakce bílkovin a vody.

4. Přijetí protizánětlivých účinků PEA

Již v roce 1965 se zdálo, že protizánětlivá aktivita PEA je ve vědecké komunitě poměrně dobře známa. Bachur z Laboratory of Clinical Biochemistry and Experimental Therapeutics Branch, National Heart Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA, a jeho kolegové se mimo jiné obšírně odvolávali na výsledky Kuehla et al (1957): „Kuehl a kol. již dříve informovali o izolaci PEA jako přirozeně se vyskytující protizánětlivé látky z vaječných žloutků. Bylo známo, že se PEA vyskytuje v přírodě a má farmakologickou aktivitu.“ .

Bachurova skupina analyzovala obsah PEA a zjistila, že je přítomen v několika tkáních potkana a morčete. Množství nalezené v játrech bylo značně variabilní, ale PEA byl trvale nalezen v mozku, játrech a svalové tkáni a nebyl zjištěn v jiných zkoumaných tkáních. Přibližně v té době se podařilo prokázat protizánětlivý účinek PEA také na klasickém protizánětlivém modelu, modelu edému vyvolaného karagenem .

Na počátku 70. let byly dobře známy modifikující účinky PEA na imunologické reakce . Perlik a kol. shrnuli, že „bylo prokázáno, že N-(2-hydroxyethyl)-palmitamid (PEA) může snížit intenzitu několika zánětlivých a imunologických procesů“.

Mezi lety 1958 a 1969 však zájem o tuto sloučeninu zřejmě poklesl, protože stejní autoři uvedli, že „V poslední době byl zájem o biologické vlastnosti PEA oživen kvůli jeho schopnosti zvyšovat nespecifickou toleranci vůči několika bakteriálním toxinům.“

5. V roce 1969 se však zájem o tuto sloučeninu snížil. PEA: proti chřipce a nachlazení

Nový zájem vznikl koncem 60. let díky tomu, že společnost SPOFA United Pharmaceutical Works uvedla na trh PEA v 300 mg tabletách pod obchodním názvem Impulsin k léčbě chřipky a nachlazení. Různé klinické studie podpořily účinnost a bezpečnost PEA pro tuto indikaci. S největší pravděpodobností nebyl PEA v přípravku Impulsin specificky formulován, ale podrobnosti nejsou k dispozici.

V období 1969-1979 byly publikovány výsledky celkem 5 studií u dospělých a jedné studie u dětí. Všechny byly dvojitě zaslepené a kontrolované placebem.

V práci Maška a kol. z roku 1974 byly popsány první dvě dvojitě zaslepené kontrolované studie s celkem 1344 randomizovanými zdravými osobami (viz tabulka 1: Mašek 1972a a Mašek 1972b). V průběhu studií došlo celkem ke 40 výpadkům, což znamená, že studie dokončilo 1304 subjektů. Cílem těchto dvou studií bylo zhodnotit profylaktickou a léčebnou účinnost přípravku Impulsin u infekcí horních cest dýchacích. Obě studie skončily v únoru 1973 .

První studie (Masek 1972a) byla léčebná studie; v této studii bylo randomizováno 468 zaměstnanců automobilky Škoda; z nich bylo 444 kompletářů, dostupných pro analýzu. Zaměstnanci museli zaznamenat následující příznaky: teplota 37,5 °C nebo vyšší, bolest hlavy, bolest v krku, myalgie, ucpaný nos nebo výtok z nosu, produktivní nebo suchý kašel, malátnost a únava a museli jasně vyjádřit dojem, že jsou nemocní. Dávkování bylo 600 mg přípravku Impulsin třikrát denně po dobu 12 dnů (celková denní dávka 1800 mg PEA).

Druhá studie byla profylaktickou studií; bylo zařazeno 918 dobrovolníků ve věku 18 až 20 let z armádní jednotky a 899 jich dokončilo zkušební období. V této studii zdravotnický personál registroval stížnosti po dobu 8 týdnů. Léčebné schéma bylo 600 mg PEA třikrát denně po dobu prvních 3 týdnů, poté byla zahájena pokračovací fáze založená na jednorázové dávce 600 mg jednou denně po dobu 6 týdnů.

Výsledky první studie ukázaly, že pacienti dostávající PEA měli nižší počet epizod horečky, bolesti hlavy a bolesti v krku ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (18 oproti 33). PEA měla menší vliv na příznaky, jako je ucpaný nos, výtok z nosu a kašel. Počet epizod horečky a bolesti se ve skupině s PEA významně snížil o 45,5 % ve srovnání se skupinou s placebem (). Příznivý účinek PEA byl patrný od druhého týdne studie. Celkový počet dnů pracovní neschopnosti se ve skupině PEA rovněž významně snížil. V profylaktické studii Masek 1972b byl výskyt onemocnění ve skupině PEA o 40 % nižší v 6. týdnu a o 32 % nižší v 8. týdnu ve srovnání s placebem ().

Pro ověření závěrů byly provedeny další 3 studie u vojáků. Vojáci byli vybráni, protože byli ubytováni blízko sebe. V období 1973-1975 byly tyto nové studie zahájeny (Kahlich 1973, 1974 a 1975 v tabulce 1) a výsledky byly oznámeny v roce 1979 Kahlichem a kol. Vzhledem k pozitivním účinkům bylo považováno za neetické randomizovat 1 : 1 a v posledních dvou studiích bylo zvoleno jiné randomizační schéma s cílem dávkovat většině dobrovolníků Impulsin (2 : 1). Autoři porovnávali výskyt klinických koncových ukazatelů a titrů chřipkových virů mezi oběma skupinami PEA a placebem. Ve všech třech studiích měli vojáci ve skupině PEA významně méně příznaků a byli méně často diagnostikováni jako pacienti s chřipkou (viz tabulka 1).

Vyhodnocení výsledků podle nemocnosti, bez ohledu na etiologii, ukázalo významné snížení akutních respiračních onemocnění (ARD) po podání PEA. Ve studii z roku 1973 (901 dobrovolníků) bylo zjištěno 22,7 % případů ARD ve skupině s PEA ve srovnání s 34,4 % ve skupině s placebem (). Příslušné hodnoty ve studii z roku 1974 (610 dobrovolníků) byly 19,7 % a 40,7 % () a ve studii z roku 1975 (353 dobrovolníků) 10,6 % a 28,8 % () .

Ve všech studiích Kahlich et al. studovali sérologii za účelem dokumentace chřipkových kmenů. Kódy těchto kmenů jsou popsány níže; nomenklatura je však zastaralá. Čtyřnásobné zvýšení titru protilátek bylo považováno za důkaz infekce.

Ve studii z roku 1973 bylo sérum získáno od 358 osob. U 6,9 % osob se vyskytla chřipka A 2 E ve skupině s PEA a u 18,7 % osob ve skupině s placebem (). Míra manifestace (MR), vyjadřující podíl nemocných osob ze všech citlivých osob se sérologicky prokázanou infekcí, byla 15,4 % ve skupině PEA a 44,9 % ve skupině placeba ().

Ve studii z roku 1974 byla analyzována séra 108 osob. Ve skupině PEA trpělo chřipkou B Hong-Kong 3,8 % subjektů a v placebové skupině 21,4 % subjektů (). MR bylo 14,3 % ve skupině PEA a 57,1 % ve skupině s placebem ().

Ve studii z roku 1975 se séry odebranými od 212 subjektů mělo chřipku A Port Chalmers pouze 4,3 % subjektů ve skupině PEA a 7 % subjektů ve skupině s placebem (nevýznamný rozdíl). Míra výskytu chřipky A 2 England byla 15,4 % ve skupině PEA a 44,9 % ve skupině s placebem ().

Všechny tyto klinické studie ukazovaly stejným směrem, že PEA má jasné léčebné účinky u respiračních infekcí, může být použit jako chřipková profylaxe a jeho použití je bezpečné. Nežádoucí účinky nebyly hlášeny a Kahlich et al. výslovně uvedli, že „po několika letech klinického testování přípravku Impulsin ve vojenských a civilních komunitách nebyly zaznamenány žádné vedlejší účinky“. Kahlich et al. také zdůraznili, že účinky PEA mají jasnou výhodu oproti vakcínám a antivirovým sloučeninám, jako je amantadin, a to díky optimálnímu poměru mezi účinností a vedlejšími účinky PEA. Uvedli také, že snadná aplikace PEA nabízí možnost mít připravenou rychlou terapeutickou odpověď v případě chřipkové epidemie, zejména v případech nesouladu mezi cirkulujícími kmeny a doporučeními WHO.

Poslední placebem kontrolovaná studie s PEA u dětí ve věku 11 až 15 let, zkoumající výskyt akutních infekcí dýchacích cest, byla provedena v lednu 1976 . Do studie bylo zařazeno 457 dětí, které byly rozděleny do 2 skupin; 64 dětí ze studie vypadlo. Ve skupině s PEA dokončilo studii 169 dětí, které dostávaly 300 mg PEA 2krát denně v intervalu 6 hodin. Ve skupině s placebem bylo 224 dětí, které dostávaly 2 tablety placeba podle stejného režimu jako skupina s PEA.

Vzorky krve byly odebrány před zahájením studie a o 8 týdnů později u 65 % všech dětí. Po 8 týdnech měly děti léčené PEA o 15,7 % méně akutních infekcí dýchacích cest než kontrolní skupina. U dětí ve věku 11 až 13 let byl tento rozdíl ještě výraznější: 25,5 %. Vzhledem ke krátkému trvání podávání PEA a nepřítomnosti epidemie chřipky během zkušebního období nebyly rozdíly mezi oběma skupinami příliš velké, a proto nebylo dosaženo významnosti.

Shrnuto, v období 1972-1977 celkem 3627 pacientů a dobrovolníků absolvovalo 6 různých placebem kontrolovaných dvojitě zaslepených studií, z nichž 1937 dostávalo PEA v dávce až 1800 mg/den. Relevantní nežádoucí účinky nebyly hlášeny a zejména studie provedené během chřipkové sezóny prokázaly léčebný, ale i profylaktický účinek. Poslední studie u dětí nebyla významná vzhledem k tomu, že v období studie se nevyskytla žádná chřipková epidemie.

6. PEA: protizánětlivé účinky a mechanismus jeho působení prostřednictvím agonismu PPAR-alfa a dalších cílů

Od deseti let se zjišťuje, že NAE, a to jak ve formě nasycených mastných amidů (jako je PEA), tak ve formě polynenasycených forem, hrají důležitou fyziologickou roli v modulaci imunitních reakcí u řady autoimunitních poruch prostřednictvím řady různých receptorů. Například celiakie je autoimunitní porucha tenkého střeva způsobená reakcí na gliadin, bílkovinu lepku obsaženou v pšenici. S největší pravděpodobností zde endokanabinoidy hrají důležitou modulační roli . Koncentrace anandamidu a PEA u celiakie byly v aktivní fázi výrazně zvýšené (o 100 %, resp. 90 %), stejně jako počet receptorů CB1. Hladiny se vrátily k normálu po remisi při bezlepkové dietě . To lze jednoznačně interpretovat jako aktivaci sebeopravného mechanismu.

V elegantní studii o protizánětlivých a proapoptotických aktivitách anandamidu bylo prokázáno, že může inhibovat aktivaci NF-κB vyvolanou tumor nekrotizujícím faktorem-α . Inhibiční aktivita anandamidu vůči NF-κB byla nezávislá na CB1 a CB2. Vztah mezi strukturou a aktivitou ukázal, že analogy s nasycenými mastnými acylovými skupinami jsou aktivnější než nenasycené analogy. Nasycené acylethanolamidy, jako je PEA, proto nabízejí novou možnost, jak modifikovat chronický zánět u autoimunitních poruch.

Po dlouhou dobu od prvního popisu PEA zůstával mechanismus jeho účinku nevyřešen, což vedlo k opadnutí zájmu o tuto sloučeninu po souboru publikací o účinnosti a bezpečnosti PEA u respiračních infekcí a chřipky (v období 1970-1980). Nový zájem o mechanismus účinku PEA se objevil až po práci nositelky Nobelovy ceny profesorky Rity Levi-Montalcini, která v roce 1993 publikovala zásadní práci, jež otevřela dveře k novému pochopení protizánětlivých a analgetických účinků PEA . Počínaje její prací se ukázalo, že PEA reguluje mnoho patofyziologických procesů, a od té doby se ukázalo, že PEA je účinný na řadě zvířecích modelů zánětu, neurozánětu, neurotoxicity a chronické bolesti. Levi-Montalcini zdůraznil význam aktivace zánětlivých kaskád prostřednictvím aktivace ne-neuronálních buněk, jako jsou žírné buňky . PEA snižuje migraci a degranulaci žírných buněk a omezuje patologickou nadměrnou aktivaci těchto buněk . Žírné buňky se pod vlivem PEA přesouvají z aktivovaných imunitních fenotypů do klidových. PEA dále snižuje aktivitu prozánětlivých enzymů, cyklooxygenázy a endoteliální a inducibilní syntázy oxidu dusnatého. PEA má další řadu farmakologických a fyziologických vlastností, například afinitu k novým osiřelým kanabinoidním receptorům GPR55 a GPR119 a k vaniloidnímu receptoru TRPV1, jakož i k jadernému receptoru aktivovanému peroxizomovým proliferátorem-α (PPAR-α) . To jsou pravděpodobně nejvýznamnější mechanismy účinku PEA související s imunopatologií.

7. Metabolismus PEA

7.1. Syntéza

V těle se PEA syntetizuje z kyseliny palmitové (C16:0), která je nejběžnější mastnou kyselinou u zvířat a produktem normální syntézy mastných kyselin. Kyselina palmitová je také přítomna v mnoha potravinách včetně palmového oleje, masa, sýrů, másla a mléčných výrobků. Syntéza PEA probíhá v membránách různých typů buněk a zahrnuje různé kroky a částečně paralelní cesty. Nejvíce studovaná cesta vede přes N-palmitoyl-fosfatidyl-ethanolamin, který patří do třídy N-acylfosfatidylethanolaminů (NAPE). NAPE jsou obecně přítomny ve fosfolipidových membránách a fungují jako stabilní prekurzory a zdroj příslušných NAE. Kyselina palmitová je inkorporována z polohy sn-1 donorového fosfolipidu, jako je fosfatidylcholin, a přenesena na ethanolaminový fosfolipid, například fosfatidyletanolamin, což je katalyzováno Ca2+ závislou N-acyltransferázou . Dále může být volný PEA generován NAPE-hydrolyzující fosfolipázou D (NAPE-PLD). Nedávné studie však také prokázaly přítomnost vícestupňových cest k tvorbě NAE z NAPE nezávislých na NAPE-PLD .

Alternativní cesta zahrnuje tvorbu NAEs z N-acylovaného ethanolaminfosfolipidu typu plasmalogenu (N-acyl-plazmenylethanolamin) jak cestou závislou na NAPE-PLD, tak cestou nezávislou na NAPE-PLD . Obecně se má za to, že tkáňové vzorce NAEs odrážejí lokální dostupnost jejich prekurzorů mastných kyselin ve fosfolipidových membránách, což mimo jiné souvisí se stravou . V případě PEA se však zdá, že tkáňové hladiny nejsou téměř ovlivněny rozdíly v příjmu mastných kyselin ve stravě, s výjimkou tenkého střeva, kde tuk ve stravě vede ke snížení hladin PEA a dalších NAE . Několik studií naznačuje, že hladiny volného PEA se během zánětu zvyšují . Koncentrace PEA ve tkáních a v plazmě byly publikovány v různých pracích, jak nedávno uvedl v přehledu . U člověka podléhají plazmatické koncentrace PEA během dne značným výkyvům .

7.2 . Odbourávání

Stejně jako u ostatních NEA je endogenní PEA produkován na požádání a působí lokálně. Tkáňové hladiny jsou přísně regulovány prostřednictvím rovnováhy mezi syntézou a odbouráváním. Primárním degradačním enzymem je amidhydroláza mastných kyselin (FAAH, nyní také známá jako FAAH-1), lokalizovaná na endoplazmatickém retikulu . U lidí byl nalezen druhý enzym FAAH, nyní nazývaný FAAH-2, lokalizovaný na cytoplazmatických lipidových kapénkách . Nedávno byl identifikován třetí enzym hydrolyzující NAE, N-acyl ethanolamin-hydrolyzující kyselá amidáza (NAAA) . V cytosolu mohou proteiny vázající mastné kyseliny a proteiny tepelného šoku sloužit jako nosiče PEA pro jejich degradační enzymy .

8. Protichřipková aktivita PEA:

Po infekci virem chřipky reaguje imunitní systém zvýšenou produkcí mnoha cytokinů. Jeden vzorec souvisí s prozánětlivou odpovědí a druhý s protivirovou odpovědí. Infekce virulentními chřipkovými viry spolu s aberantní a nadměrnou produkcí cytokinů jsou spojeny se zvýšenou morbiditou a mortalitou . Během chřipkové infekce je charakteristická zvýšená produkce specifických zánětlivých cytokinů, jako je tumor nekrotizující faktor (TNF)-α, interleukin- (IL-) 1, IL-6 a IL-10 . Virulentnější viry jsou také spojeny s rychlou a trvalou indukcí zánětlivých cytokinů a tato časná dysregulace hostitelské odpovědi je považována za faktor, který přispívá k závažnosti a výsledku infekce . Zvýšená produkce prozánětlivých cytokinů, hypercytokinémie, je tedy jasným aktérem v progresi onemocnění a úmrtí pacientů infikovaných chřipkovými viry . Nedávno bylo prokázáno, že vysoce zvýšené sérové hladiny IL-6 a IL-10 u pacientů s chřipkou A (H1N1) mohou rovněž vést k progresi onemocnění .

Přemrštěná a nefunkční hyperindukce prozánětlivých cytokinů tedy může hrát klíčovou roli v symptomatologii a může vést ke zvýšené morbiditě a mortalitě. PEA je široce známý pro svou protizánětlivou aktivitu a k dnešnímu dni se touto vlastností PEA zabývá více než 60 prací indexovaných v databázi PubMed. Jeho inhibiční působení na sekreci TNF-alfa je dostatečně zdokumentováno . PEA má však mnohem širší modulační účinek na interleukiny. Nedávno bylo například prokázáno, že PEA významně tlumí stupeň střevního poškození a zánětu a inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů (TNF-α, IL-1β), expresi adhezních molekul (ICAM-1, P-selektin) a expresi NF-κB . PEA také významně snižuje zánět způsobený ischemicko-reperfuzním poškozením, což je patologický stav charakterizovaný silným zesílením interleukinové kaskády . Vzhledem k tomu, že PEA downmoduluje řadu prozánětlivých cytokinů, mohlo by to být velmi dobře důvodem snížení symptomatologie chřipky a nachlazení u osob léčených PEA.

9 . Závěry a terapeutická perspektiva

V databázi PubMed bylo za posledních 50 let citováno více než 350 prací popisujících fyziologické vlastnosti PEA a jeho farmakologický a terapeutický profil. PEA má široké spektrum biologických cílů a cílových molekul, mezi něž patří PPAR-alfa, TRPV1 a osiřelé receptory, jako je GPR-55.

Tento přehled o úloze PEA jako protizánětlivého prostředku a léčebného prostředku při chřipce a nachlazení pojednává o 6 klinických studiích na celkem téměř 4000 pacientech a dobrovolnících, v nichž byla prokázána účinnost a bezpečnost PEA při léčbě v těchto indikacích. Kromě toho byl PEA od zaměření na záněty dýchacích cest a chřipku v letech 1971-1980 také rozsáhle testován na velkém množství zvířecích modelů pro řadu dalších indikací, jako je centrální a periferní neuropatická bolest, bolest při osteoartritidě, traumatické poškození mozku, roztroušená skleróza, amyotrofická laterální skleróza, Alzheimerova choroba, dráždivý tračník, intersticiální cystitida a další stavy viscerální bolesti. Rozsah účinných dávek se shodně pohybuje mezi 10 a 30 mg PEA/kg tělesné hmotnosti . Od práce Leviho-Montalciniho v 90. letech 20. století byly zaznamenány výsledky přibližně 40 klinických studií u chronické bolesti. Většina těchto výsledků však byla publikována v italských a španělských lékařských časopisech . Od roku 2008 se v anglické literatuře objevuje stále více klinických údajů a výsledky podporují jeho použití v indikacích, jako je bolest sedacího nervu a související neuropatické bolestivé poruchy. Vzhledem k tomu, že PEA zjevně hraje zásadní roli jako ochranný a regenerační modulační lipidový prekurzor, je jeho klinická role v současné době dále hodnocena u různých poruch, jako jsou zánětlivá střevní onemocnění, centrální neuropatická bolest při poruchách míchy, různé oční poruchy, jako je glaukom a degenerativní poruchy sítnice, roztroušená skleróza, amyotrofická laterální skleróza a Alzheimerova choroba.

Vzhledem k výsledkům 6 klinických studií u chřipky a nachlazení, které jsou vnímány v kontextu závažné kritiky účinnosti a bezpečnosti oseltamiviru a zanamiviru, by kliničtí lékaři měli znovu zvážit PEA jako novou léčebnou modalitu chřipky a respiračních infekcí vzhledem k jeho zdokumentované účinnosti a hlavně velmi příznivému profilu nežádoucích účinků. Navíc je známo, že oseltamivir a zanamivir vyvolávají rezistenci; PEA má vzhledem ke svému mechanismu účinku velmi nízkou pravděpodobnost vyvolání rezistence. A konečně, snadná aplikace PEA nabízí možnost mít připravenou rychlou terapeutickou odpověď v případě chřipkové epidemie, zejména v případech nesouladu mezi cirkulujícími kmeny a doporučeními WHO.

Konflikt zájmů

Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.

.