Nesoulad mezi závažností hypoxémie a relativně mírným respiračním diskomfortem, který uváděli pacienti s COVID-19, kontrastuje se zkušenostmi lékařů, kteří obvykle léčí kriticky nemocné pacienty s respiračním selháním . Guan hlásil dušnost pouze u 18,7 % z 1099 hospitalizovaných pacientů s COVID-19, a to navzdory nízkým poměrům PaO2/FiO2, abnormálním CT snímkům (86 %) a časté potřebě doplňkového kyslíku (41 %) . Šťastná nebo tichá hypoxemie se nevyskytuje výhradně u COVID-19, ale může se vyskytovat i u pacientů s atelektázou, intrapulmonálním zkratem (tj. arterio-venózní malformace) nebo pravolevým intrakardiálním zkratem. Adekvátnost výměny plynů je primárně určena rovnováhou mezi plicní ventilací a kapilárním průtokem krve, označovanou jako shoda ventilace/perfuze (V/Q) . V počáteční fázi COVID-19 přispívá k rozvoji arteriální hypoxemie několik mechanismů (viz obr. 2), aniž by současně došlo ke zvýšení dechové práce. Může dojít k rychlému klinickému zhoršení.
Mechanismy hypoxémie u COVID-19
Změny disociační křivky oxyhemoglobinu
K detekci hypoxémie se často používá saturace kyslíkem měřená pomocí pulzní oxymetrie (SpO2). SpO2 by však měla být u COVID-19 interpretována s opatrností. Zdá se, že sigmoidně tvarovaná křivka disociace oxyhemoglobinu se posouvá doleva v důsledku indukované respirační alkalózy (pokles PaCO2) v důsledku tachypnoe a hyperpnoe způsobené hypoxemií. Během hypokapnických období se zvyšuje afinita hemoglobinu ke kyslíku, a tím i saturace kyslíkem pro daný stupeň PaO2, což vysvětluje, proč může být SpO2 dobře zachována při hluboce nízkém PaO2 . Tento poznatek se projevuje také při hypoxemii ve vysokých nadmořských výškách, kdy hypokapnie výrazně posouvá disociační křivku kyslík-hemoglobin a zlepšuje saturaci krve kyslíkem . Rovnice alveolárních plynů také předpovídá, že hyperventilace a z ní vyplývající pokles alveolárního parciálního tlaku oxidu uhličitého vede ke zvýšení alveolárního parciálního tlaku kyslíku a v konečném důsledku vede ke zvýšení SpO2 .
U COVID-19 může existovat také biologické vysvětlení posunu křivky doleva. Liu a kol. předložili hypotézu o přímé interakci viru s hemovou skupinou hemoglobinu. Podle této teorie se u COVID-19 zvyšují sérové hladiny hemu spolu se škodlivými ionty železa (Fe3+), které způsobují zánět a buněčnou smrt (ferroptózu). To vede k produkci velkého množství sérového feritinu, který váže tato volná železa, aby se snížilo poškození tkání . Závěrem je třeba interpretovat SpO2 s ohledem na přítomnost hyperventilace (tachypnoe, nízký PaCO2) a pokud možno PaO2 pomocí arteriální punkce. Prozřetelné může být měření gradientu alveolárního a arteriálního kyslíku (P(A-a)O2 (150 mmHg – PaCO2/0,8 – PaO2 při hladině moře) a vztažení této hodnoty k věku a doplňkovému kyslíku (věk/4 + 4 + 50 (FiO2-0,21) v mmHg). To lze rychle provést v aplikaci pro chytré telefony . Gradient P(A-a)O2 se zvyšuje buď v důsledku nesouladu V/Q, nebo v důsledku intrapulmonálního zkratu. Hypoxemii způsobenou nesouladem V/Q lze snadno korigovat doplňkovou oxygenoterapií, zatímco plicní zkraty na oxygenoterapii reagují špatně .
Příčiny hypoxemie u COVID-19
Intrapulmonální zkraty
Arteriální hypoxemie na počátku infekce SARS-CoV-2 je primárně způsobena V/Q nesouladem, a tedy přetrváváním průtoku plicní arteriální krve do neventilovaných alveolů, což se projevuje výrazným zvýšením gradientu P(A-a)O2. Infekce vede k mírnému lokálnímu intersticiálnímu edému, který se nachází zejména na rozhraní mezi plicními strukturami s různými elastickými vlastnostmi, kde se koncentruje napětí a deformace . V důsledku zvýšeného plicního edému (vedoucího k opacitám typu ground-glass a konsolidaci na snímcích hrudníku), ztráty surfaktantu a superponovaného tlaku dochází k alveolárnímu kolapsu a podstatná část srdečního výdeje perfunduje neaerovanou plicní tkáň, což vede k intrapulmonálnímu zkratu . Jak již bylo uvedeno výše, dechový objem se v průběhu onemocnění zvyšuje, což vede k vzestupu negativního inspiračního nitrohrudního tlaku. Ten v kombinaci se zvýšenou propustností plic v důsledku zánětu nakonec vyústí v progresivní edém, zaplavení alveolů a sebepoškození plic pacientem (P-SILI), jak poprvé popsal Barach v roce 1938 . Postupem času bude zvýšený edém dále zvyšovat hmotnost plic, alveolární kolaps a závislou atelektázu, což povede k postupně se zvyšující frakci zkratu a dalšímu poklesu oxygenace, který nelze zcela napravit zvýšením FiO2 .
Ztráta regulace plicní perfuze
Přetrvávání vysokého plicního průtoku krve do neaerovaných plicních alveolů je zřejmě způsobeno relativním selháním mechanismu hypoxické plicní vazokonstrikce (zúžení malých intrapulmonálních arterií v reakci na alveolární hypoxii) během infekce SARS-CoV-2, jak nedávno ilustrovali Lang et al. pomocí dvouenergetického CT . Zda je tento druhý mechanismus vyvolán pouze uvolňováním endogenních vazodilatačních prostaglandinů, bradykininu a cytokinů spojených se zánětlivým procesem, nebo také jinými, dosud nedefinovanými mechanismy, je třeba ještě prozkoumat . Zdá se, že vazoplegie má také vliv na ztrátu regulace plicní perfuze, pravděpodobně vyvolanou smykovým napětím na rozhraní mezi plicními strukturami, jako součást spektra P-SILI . K patofyziologii COVID-19 dále přispívá dysregulace systému renin-angiotenzin (RAS) . Angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2) je hlavním funkčním receptorem, který SARS-CoV-2 využívá pro vstup do buněk, což znamená internalizaci ACE2 . ACE2 konvertuje angiotenzin II (Ang II) na angiotenzin 1-7 (Ang 1-7) a je také důležitý pro odbourávání bradykininu. Proto snížené hladiny ACE2 vedou ke zvýšení Ang II, který zprostředkovává plicní vazokonstrikci prostřednictvím agonismu na Ang II-receptoru, zatímco Ang 1-7 působí proti účinkům Ang II . Liu et al. nedávno odhalili, že sérové hladiny Ang II lineárně souvisí s virovou zátěží a poškozením plic u COVID-19 .
Intravaskulární mikrotromby
Poškození endotelu se ukazuje jako hlavní znak patogeneze COVID-19 a cytopatický virus může přímo infikovat plicní kapilární endotelové buňky, které exprimují ACE2 . Intravaskulární mikrotromby jsou čistým výsledkem nerovnováhy mezi prokoagulační a fibrinolytickou aktivitou v přítomnosti akutního zánětu a endoteliálního poškození . Prokoagulační aktivita může být výsledkem aktivace srážení zprostředkované systémem komplementu, podobně jako u některých forem trombotické mikroangiopatie (TMA), nebo může být způsobena inhibicí aktivace plazminogenu a fibrinolýzy prostřednictvím zvýšené aktivity inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI-1 a -2), které jsou indukovány jako proteiny akutní fáze pod vlivem IL-6 . U pacientů s těžkou formou COVID-19 se rovněž vyskytuje difuzní intravaskulární koagulace (DIC), která je zprostředkována endoteliálním uvolňováním tkáňového faktoru a aktivací srážecích faktorů VII a XI. U mnoha pacientů s COVID-19 dochází ke zvýšené hladině D-dimerů naznačující tvorbu krevních sraženin. Hladiny D-dimerů při přijetí se používají k předpovědi nemocniční mortality u COVID-19 a DIC se vyskytuje mnohem častěji (71 %) u pacientů s COVID-19 s neutěšenou prognózou, oproti pouze 0,6 % přeživších . Pitva plic po těžkém onemocnění prokázala ukládání fibrinu, difuzní alveolární poškození, zesílení cévní stěny a často se vyskytující mikrotromby bohaté na komplement, které ucpávají plicní kapiláry a větší tromby způsobující trombózu plicních tepen a embolii . Hyperkoagulační stav vede k dalšímu zhoršení nesouladu V/Q a poškození plicní tkáně. Kromě toho je koagulace modulována také aktivací C-reaktivního proteinu a následnou aktivací komplementu a jaterní syntézou fibrinogenu jako proteinu akutní fáze u COVID-19 .
Zhoršená difúzní kapacita
Difúzní kapacita plic (DLCO) může být zhoršená, ačkoli čisté defekty difuze jsou zřídka příčinou zvýšeného gradientu P(A-a)O2 v klidu . SARS-CoV-2 se šíří v alveolárních buňkách typu II, kde se vytvoří a uvolní velké množství virových částic, po nichž následuje imunitní reakcí zprostředkovaná destrukce infikovaných buněk (pyroptóza spojená s virem) . Ztráta alveolárních epiteliálních buněk a prokoagulační stav způsobí, že denudovaná bazální membrána je pokryta zbytky, které se skládají z fibrinu, odumřelých buněk a produktů aktivace komplementu, souhrnně označovaných jako hyalinní membrány . Při postupném cvičení a při nepřítomné hypoxické vazokonstrikci v COVID-19 by hyperdynamický plicní oběh nemusel poskytnout červeným krvinkám dostatek času na vyrovnání příjmu kyslíku. U COVID-19 proto může dojít k omezení difuze, které vede ke zvýšení gradientu P(A-a)O2 a k arteriální hypoxemii vyvolané cvičením (EIAH). Nedávno Xiaoneng Mo et al. potvrdili snížení DLCO u pacientů s COVID-19 v době propuštění. Prevalence zhoršené difuzní kapacity souvisela se závažností onemocnění, resp. 30,4 % u lehkého onemocnění, 42,4 % u pneumonie a 84,2 % u těžké pneumonie . Je zapotřebí dlouhodobých studií, které by se zabývaly otázkou, zda tyto deficity přetrvávají, jak bylo pozorováno u MERS, kde 37 % přeživších po MERS stále vykazovalo poruchu DLCO .
Zachování plicní mechaniky
Nárys uvedený v předchozích odstavcích do značné míry objasňuje disociaci mezi závažností hypoxemie u COVID-19 a relativně dobře zachovanou plicní mechanikou. Poruchy výměny plynů se u některých pacientů s COVID-19 objevují dříve než zvýšení mechanické zátěže . Během prvních dnů infekce nedochází ke zvýšenému odporu dýchacích cest a pravděpodobně nedochází ani ke zvýšené anatomické nebo fyziologické ventilaci mrtvého prostoru. Dýchací úsilí také zůstává poměrně nízké, protože poddajnost plic je u mnoha pacientů bez předchozího plicního onemocnění normální. Jak nedávno ukázali Gattinoni et al. na souboru 16 kriticky nemocných pacientů, relativně normální hodnoty poddajnosti dýchacího systému (50,2 ± 14,3 ml/cmH2O) šly ruku v ruce s dramaticky zvýšenou frakcí zkratu 0,50 ± 0,11 . Takto velký rozdíl je u většiny forem poruch, které vedou k akutnímu poškození plic a ARDS, velmi neobvyklý . Relativně vysoká compliance svědčí o dobře zachovaném objemu plicních plynů a částečně vysvětluje nepřítomnost dušnosti na počátku onemocnění . Naproti tomu Ziehr et al. popsali nízkou compliance a jednotný obraz odpovídající berlínské definici pro ARDS v souboru pacientů COVID-19 . Za zmínku stojí, že pacienti na mechanické ventilaci mají nejvyšší závažnost COVID-19, a tedy pravděpodobně nejnižší compliance dýchacího systému. Samotná dušnost mohla být precipitací mechanické ventilace a ta může být náhradním markerem nízké compliance u COVID-19 . Pochopení mechaniky dýchání zjištěné u COVID-19 se bude i nadále vyvíjet s tím, jak se budou objevovat zprávy o dalším výzkumu.
Rychlé zhoršení stavu
Tachypnoe, hyperpnoe a změněná oxygenace způsobené hypoxemií předpovídají klinické zhoršení stavu vyvolané buď závažností onemocnění a/nebo reakcí hostitele a/nebo suboptimální léčbou . S postupujícím onemocněním se konsolidovanější vzduchové prostory při vyšších transpulmonálních tlacích nenafukují tak snadno. Úbytek objemu je úměrně větší při vyšších objemech plic. Tato ztráta objemu snižuje celkovou poddajnost plic a zvyšuje dechovou práci . Existují také důkazy, že dynamická poddajnost zbývajících ventilovaných plic je u pneumonie SARS-CoV-2 snížena (stejně jako u pneumokokové pneumonie), a to pravděpodobně snížením aktivity surfaktantu, což dále zvyšuje dechovou práci . Fyziologický mrtvý prostor se také zvětšuje v důsledku sníženého průtoku krve způsobeného intravaskulárními tromby. Důležité je, že úzkost, kterou pacienti s COVID-19 prožívají, ovlivňuje také korovou zpětnou vazbu do dýchacích center. V důsledku toho se s postupujícím onemocněním stále více projevuje dušnost.