Klinické studie s použitím kombinované terapie pro léčbu otoků
Jak již bylo uvedeno výše, albumin se u pacientů s nefrotickým syndromem používá ke zlepšení otoků navíc k diuretikům . Zlepšení otoků však nebylo pozorováno u všech pacientů. Také, jak bylo uvedeno výše, nepozorování zlepšení otoků při použití samotných diuretik bylo přičítáno rezistenci na diuretika. Tato pozorování vedla Inoueho a jeho kolegy k hodnocení účinnosti kombinované léčby u analbuminemických potkanů a hypoalbuminemických pacientů. Tito badatelé prokázali významné zvýšení výdeje moči u analbuminemických potkanů při společném podávání furosemidu a ekvimolárního množství albuminu ve srovnání se samotným furosemidem nebo albuminem. Naopak frakční vylučování furosemidu bylo u analbuminemických potkanů ve srovnání s normálními potkany významně nižší, pokud byl furosemid podáván samostatně, což naznačuje difúzi furosemidu do různých tkání. Tato distribuce do tkání byla snížena, když byl furosemid kombinován s albuminem, což mělo za následek snížení vylučování furosemidu.
Inoue a kol. také zaznamenali podobné výsledky u lidí s hypoalbuminémií z různých příčin, včetně cirhózy a chronického selhání ledvin. Kombinace albuminu a furosemidu vedla ke zvýšení výdeje moči v rozmezí 31-245 ml/h ve srovnání s furosemidem nebo samotným albuminem. Maximální účinek byl zaznamenán za jednu hodinu po podání s následným snižujícím se účinkem. Tato studie naznačuje, že podávání albuminu pacientům s analbuminémií nebo hypoalbuminémií způsobuje vazbu furosemidu a albuminu a doručení tohoto komplexu do proximálního tubulu za účelem sekrece furosemidu do tubulárního lumen. Z kazuistiky Mattana a kol. vyplývá, že kombinace albuminu a furosemidu vyvolala diurézu a natriurézu u pacienta s nefrotickým syndromem a chronickým selháním ledvin, ale pacient zemřel v důsledku krvácení do horní části gastrointestinálního traktu. Díky slibným výsledkům kombinované léčby se v následujících letech prováděly další klinické studie.
Baddington et al. uvedli u pěti pacientů s nefrotickým syndromem rezistentních na diuretika, že kombinace albuminu a furosemidu způsobila trvalou diurézu, natriurézu a úbytek hmotnosti po dobu 1 týdne. Hladiny sérového kreatininu, které se před léčbou zhoršovaly, se po kombinované léčbě zlepšily. Tito badatelé naznačují, že kombinovaná léčba zlepšuje edémy u těch pacientů, kteří jsou rezistentní na diuretika.
V roce 1995 Akcicek a kol. uvedli první kontrolovanou studii, která srovnávala účinek furosemidu s furosemidem a albuminem u stejného pacienta. Osm pacientů s nefrotickým syndromem a hrubě patrným klinickým edémem podstoupilo tři léčby samotným albuminem, samotným furosemidem a kombinací furosemidu a albuminu. Klinickými cílovými ukazateli byly objem moči a vylučování sodíku a draslíku před léčbou, 18 h a 24 h po léčbě. Studie nezjistila žádný přínos kombinace furosemidu a albuminu.
V roce 1999 Fliser et al. porovnávali účinky kombinace furosemidu a albuminu, furosemidu nebo samotného albuminu u devíti nefrotických pacientů na objem moči, sodík v moči, chloridy v moči a albumin v séru, atriální natriuretický faktor (ANP), střední arteriální tlak (MAP), glomerulární filtraci (GFR) a efektivní průtok plazmy ledvinami (ERPF). Výsledky ukázaly zvýšení objemu moči, vylučování sodíku a vylučování chloridů po 8 a 24 hodinách po infuzi albuminu i furosemidu ve srovnání s furosemidem nebo samotným albuminem. Rovněž bylo pozorováno zvýšení ANP i ERPF, což naznačuje, že kombinovaná léčba je lepší než podávání samotného furosemidu nebo albuminu.
V roce 2001 Na et al. zkoumali účinky albuminu a furosemidu oproti samotnému furosemidu u sedmi pacientů s nefrotickým onemocněním. Albumin byl podáván 60 minut před podáním furosemidu. Klinickými cílovými ukazateli byly objem moči, množství sodíku a chloridů v moči a osmolální i volná vodní clearance po 24 h. Výsledky byly extrapolovány pro výpočet farmakokinetických údajů (celková plazmatická clearance, distribuční objem, eliminační poločas a vylučování furosemidu močí). Autoři zjistili, že albumin před infuzí mírně zvyšuje diurézu, ale ne natriurézu, bez vlivu na farmakokinetické vlastnosti furosemidu.
Ghafari et al. v roce 2011 publikovali studii na 10 nefrotických pacientech s udávanou normální funkcí ledvin. Léčebné skupiny zahrnovaly samotný albumin, samotný furosemid nebo komplex furosemid-albumin. Klinickými výsledky byly výdej moči a vylučování sodíku po 24 h. Jejich práce prokázala, že společné podávání albuminu a furosemidu způsobilo zvýšení objemu moči a vylučování sodíku ve srovnání se samotným furosemidem.
V roce 2012 Phakdeekitcharown et al. studovali účinky furosemidu oproti kombinaci albuminu a furosemidu u 24 pacientů s hypoalbuminemickým chronickým onemocněním ledvin. Byla použita submaximální dávka furosemidu (40 mg). Jako klinické koncové ukazatele byly použity objem moči, močový sodík, močový draslík, krevní tlak, vypočtená GFR a sérový albumin, které byly měřeny 6 a 24 hodin po podání. Výsledky jejich studie prokázaly krátkodobý (6 h) příznivý účinek albuminu v kombinaci s furosemidem oproti samotnému furosemidu jak v diuréze, tak v natriuréze. Dále uvedli, že jejich výsledky jsou v souladu s hypotézou, že albumin může napomáhat dodávce furosemidu do místa jeho působení a zvyšovat průtok krve ledvinami u pacientů s hypoalbuminémií.
Účinek kombinace albuminu a furosemidu byl studován také u dětí s nefrotickým syndromem. Časná zpráva Weisse a kol. prokázala snížení hmotnosti při kombinaci albuminu a furosemidu u 24 dětí s nefrotickým syndromem.
V této studii byla porovnávána infuze albuminu nebo furosemidu s kombinovanou léčbou. Následovala studie Hawse a Bauma u 21 dětí. Každý pacient dostal v průměru pět infuzí za hospitalizace. Kombinovaná terapie způsobila průměrné snížení tělesné hmotnosti o 1,2 % na infuzi, což naznačuje celkové snížení hmotnosti o 6 % za hospitalizaci. Zajímavé je, že úbytek hmotnosti přetrvával u těch dětí, u kterých se zlepšovala proteinurie, ale neudržel se u těch, u kterých proteinurie přetrvávala. Tato studie tedy naznačuje, že kombinace léčby albuminem a furosemidem je účinná pouze u pacientů, jejichž nefrotický syndrom je v remisi.
V jiné studii Bircana a kol. bylo zkoumáno 14 dětí s nefrotickým syndromem sekundárním při minimálních změnách. Kombinovaná léčba vedla ke snížení tělesné hmotnosti, ircumference břicha a otoků 1 a 24 hodin po podání. Tento příznivý účinek byl však přechodný.
V jiné studii Dharmaraj a kolegové hodnotili 16 dětí s nefrotickým syndromem a refrakterními otoky v randomizované zkřížené studii, které dostávaly buď kombinovanou léčbu, nebo samotný furosemid. Výdej moči, močový sodík, močový chlorid, močový draslík, močová osmolalita, močová osmolální a volná vodní clearance byly měřeny 3, 6, 12 a 24 hodin po infuzi. Výsledky této studie naznačují krátkodobý pozitivní účinek kombinované léčby na diurézu a natriurézu.
Ačkoli všechny výše uvedené studie naznačují přechodný příznivý účinek kombinované léčby albuminem a furosemidem, zpráva Kapura a spolupracovníků nezjistila žádný účinek kombinované léčby ve srovnání se samotnou léčbou diuretiky (kombinace furosemidu a spironolaktonu). Tabulka 1 shrnuje výsledky různých studií u dospělých i dětí.
Tabulka 1
Klinické studie hodnotící použití furosemidu a albuminu u pacientů s nefrotickým syndromem.
| Studie | Design | No. Pacientů | Mediální věk (rok) | Onemocnění | Sérový albumin (g/dl) | Sérový Cr (mg/dl) | Furosemid (Fu)-.Lidský albumin (A) Dávka | Výsledky * |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Dospělí | ||||||||
| Eadington et al. | Observační | 5 | 55,4 | Nefrotický syndrom (NS) | 1,5-2.6 | 2,86 | NR | Významný úbytek hmotnosti po 1 týdnu |
| Akcicek et al. | RCT, cross-over | 8 | NR | Nefrotický syndrom (NS) | 1.1-2.2 | 1.2-2.4 | Fu: 220 mg celkem (60 mg bolus + 40 mg/h × 4 h) A: 0,5 mg/kg × 4 h |
Nezvýšila se účinnost kombinovaného F-A ve srovnání se samotným F |
| Fliser et al. | RCT, zkřížená | 9 | 48 ± 4 | NS s biopticky prokázaným onemocněním ledvin | 3,0 +/- 2,3 | Všechny < 1,3 kromě jednoho pacienta (NR) | Fu: 60 mg A: 200 ml 20% soln. |
Zvýšení 8hodinového objemu moči, UNa, UCl a Ualb u F-A ve srovnání s jedním z nich samostatně |
| Na et al. | RCT, cross-over | 7 | 41 ± 23 | NS s biopticky prokázaným onemocněním ledvin | 1,7 +/- 0.2 | 1,6 ± 0,8 | Fu: 160 mg A: 100 ml 20% roztoku |
Kombinace F-A zvýšila diurézu, ale ne natriurézu |
| Ghafari et al. | RCT, cross-over | 10 | NR | NS | NR (<3.5) | NR (uvedena „normální funkce ledvin“) | Fu: 2 mg/kg/TDS A: 0,5 g/kg/TDS |
Zvýšení 24hodinového objemu moči, FeNa a sodíku v moči u F-A ve srovnání se samotným |
| Phakdeekitcharoen et al. | RCT, cross-over | 24 | 66,4 ± 12,8 | Hypoalbu-minemie a CKD (GFR <60 ml/min) | 3.0 +/- 0,3 | 2,2 ± 0,8 | Fu: 40 mg A: 10 g 20% soln. |
Kombinace F-A měla lepší krátkodobý (<6 h) diuretický a natriuretický účinek ve srovnání se samotným F |
| Děti | ||||||||
| Weiss et al. | Soubor | 24 | NA | NS | 1.8 ± 0,3 | NA | Fu:1-2 mg/kg A: ~1 g/kg |
Snížení tělesné hmotnosti (nesrovnáváno s furosemidem nebo samotným albuminem) |
| Haws a Baum | Retrospektivní | 21 | 5,5 ± 0.5 | Primární glomeulární onemocnění | 1,6 ± 0,2 | 0,7 ± 0,1 | Fu:1,5 mg/kg A: 25% |
Ztráta tělesné hmotnosti 1.2% ± 0,2% na infuzi |
| Bircan et al. | Prospektivní | 14 | 6.57 ± 2,25 | Minimální změny onemocnění | 1,74 | NR | Fu: 2 mg/kg A: 0,5 g/kg 20% roztoku chudého na soli |
Snížení tělesné hmotnosti a obvodu břicha |
| Dharmarajy et al. | Randomizovaná zkřížená studie | 16 | 3-18 | NS | 1,3 g/dl | 0,6 mg/dl | Fu: 1 mg/kg následovaný 0.3 mg/kg po dobu 24 h A: 1 g/kg 20% soln |
Zlepšení diurézy i natriurézy |
RCT-randomizovaná kontrolní studie; NA-není k dispozici; NR-není uvedeno; TDS-celkové rozpuštěné pevné látky; * označuje statisticky významné výsledky (p < 0.05).