VZTAH MEZI ZÁKLADNÍ VĚDOU A PREVENCÍ A LÉČBOU NEMOCÍ
Vývoj symptomatické léčby Parkinsonovy choroby (PD) je pravděpodobně jedním z nejznámějších příkladů toho, jak hledání řešení běžného klinického problému může podnítit základní vědu a jak tato věda může následně informovat o hledání klinických řešení. Je to někdy příběh záměrného dialogu a někdy příběh náhodného protnutí cílů. Klinický popis PD byl v průběhu 19. století zdokonalován a doplňován. Patologický popis následoval na počátku 20. století. Ale teprve když byly základní neurovědní pojmy neuronálních okruhů a konektivity, rovněž zpřesněné na přelomu 19. a 20. století, konfrontovány s těmito klinicko-patologickými pozorováními, dostala se myšlenka přerušení nervového signálu mezi mozkovými loci do vysvětlení klinických stavů. I tak byla pozorování, že belladona a další anticholinergní látky zklidňují třes a že prášek z anticholinergního hyoscyaminu a dopaminergního námelu potlačuje příznaky pacientů s PD, učiněna empiricky a teprve mnohem později se vyvinul koncept udržování rovnováhy mezi cholinergními a dopaminergními okruhy.7
Tato základní vědecká představa o protichůdných neurotransmiterových silách zajišťujících homeostatickou motorickou kontrolu v případě normální funkce CNS vedla k dalšímu úsilí o dopaminergní a anticholinergní terapii PD. Po poznání, že dopamin je sám o sobě neurotransmiterem, a nikoli pouze prekurzorem noradrenalinu8 , a po zjištění, že hladiny dopaminu jsou zvláště vysoké v bazálních gangliích, následovalo zjištění nedostatku dopaminu9 v substantia nigra u pacientů s PD. Následně základní laboratorní studie definovaly transportní systém, který přivádí l-dopu, ale ne dopamin, do CNS; enzym, který přeměňuje l-dopu na dopamin na periferii; modulační účinky serotonergního, adenosinergního, GABAergního a glutamátergního přenosu na řízení motoriky; a synaptickou recyklaci katecholaminů v CNS. Tyto studie zvýšily biologickou dostupnost a účinnost a snížily vedlejší účinky symptomatické léčby PD. Současné základní laboratorní studie jsou příslibem pochopení faktorů, které se podílejí na patogenezi PD, a to jak endogenních, tak environmentálních, a vývoje preventivních strategií pro ohrožené osoby.7,10,11
Někdy se základní věda vyvíjí dříve, než je jasné její využití pro lidské zdraví a onemocnění. V takovém případě může být objevování základních věd spíše hnací silou, než aby vyrůstalo z hledání pochopení a léčby lidských onemocnění. Nedávným příkladem je objev, že RNA plní mnoho funkcí kromě své tradiční role meziproduktu pro přeměnu genomového materiálu na buněčné proteiny. Koncem 70. let 20. století bylo zjištěno, že RNA jsou často a různě sestřihávány a že mezi přepisovanými úseky genomu se nacházejí úseky nazývané introny. Představa „jeden gen, jeden polypeptid“ byla zjevně příliš zjednodušená.12 Osmdesátá léta přinesla pochopení RNA jako enzymů13 a devadesátá léta nám poskytla pojetí RNA jako regulátorů transkripce a translace.14 Novější základní studie identifikovaly cytotoxicitu aberantních nebo nadměrných RNA.15
V této souvislosti a vyzbrojeni novými poznatky, že některá onemocnění nervového systému jsou spojena s úsekem DNA, který obsahuje velké množství trinukleotidových opakování, se začalo objevovat, že dříve kryptogenní poruchy zahrnují toxicitu nebo regulační aberaci RNA. Toxické RNA přispívají k myotonické dystrofii typu 1 a spinocerebelární ataxii typu 8. Předpokládá se, že za projevy syndromu křehké mentální retardace X je zodpovědná absence proteinu vázajícího RNA, který je nutný pro posun RNA mezi jádrem a cytoplazmou a pro regulaci translace a syntézy synaptických proteinů.16 Naopak dvouvláknové RNA, u nichž se ukázalo, že interferují s translací, byly navrženy jako terapeutické látky pro poruchy zahrnující nadprodukci normálního proteinu nebo produkci toxického proteinu.17 Zhruba 90 let mezi klinickým popisem těchto poruch a objevem trinukleotidových repetic jako patogenetického mechanismu bylo doprovázeno třemi nebo čtyřmi desetiletími základní vědy zaměřené pouze na objevení mechanismů normální funkce u tak rozmanitých organismů, jako je ovocná muška Drosophila melanogaster, červ Caenorhabditis elegans a laboratorní myš.18 Bez tohoto základního vědeckého bádání, v té době zdánlivě zaměřeného na poznání pro poznání samotné, by nikoho nenapadlo, že za klinickou patologii genetické aberace může být zodpovědná spíše RNA než protein produkovaný z genu.
Nakonec někdy snaha o pochopení jedné poruchy vede k objevu základní vědy, který má nečekaný význam pro jinou poruchu. První studie neurotrofinového receptoru p75 (p75NTR) charakterizovaly jeho nezávislou signální aktivitu jako vyvolání buněčné smrti procesem apoptózy.19 V embryonálním lidském mozku je p75NTR všudypřítomně exprimován. S vývojem mozku se však jeho exprese stále více omezuje. Když dojde k hypoxicko-ischemickému poškození dospělého mozku, p75NTR se opět exprimuje.20 Předpokládá se, že následná buněčná smrt závisí na p75NTR, a bylo prokázáno, že snížení regulace p75NTR přispívá k útlumu neuronální smrti související s hypoxicko-ischemickým poškozením.21
p75NTR je také exprimován v embryonálních periferních neuronech a jeho exprese byla zaznamenána v nádorech, jako je neuroblastom, které z těchto neuronů vznikají.22 Proto bylo navrženo23,24 , aby se k vyvolání smrti neuroblastomových buněk používaly agonistické ligandy p75NTR. Jiné studie25,26 však ukázaly, že signalizace p75NTR je pro neuroblastomové buňky různě smrtící nebo ochranná. Předpověď funkce p75NTR v dané buňce a prostředí by vyžadovala znalost toho, které z mnoha signálních drah spouštěných tímto receptorem jsou v daném případě relevantní. Navíc v rámci jednoho nádoru se exprese a funkce p75NTR pravděpodobně liší buňku od buňky. Je zřejmé, že p75NTR není pro neuroblastom nejlépe uchopitelným terapeutickým cílem. V průběhu studií27,28 neuroblastomových buněk, které exprimují nebo neexprimují p75NTR, však bylo zaznamenáno, že exprese p75NTR je spojena se změněnými koncentracemi stejného souboru buněčných proteinů, které vykazují změněné koncentrace v mozku myší, které exprimují familiární Alzheimerův mutantní presenilin.
Jednalo se o zcela neočekávané zjištění u zdánlivě nesouvisejícího onemocnění a modelového systému zvířat. Mohl by mít p75NTR význam jak pro neuroblastom, tak pro Alzheimerovu chorobu? Odpověď přineslo zjištění, že rozhodovací aktivita p75NTR v neuroblastomových buňkách, která rozhoduje o životě a smrti, vyžaduje štěpení molekuly p75NTR některým z enzymů třídy γ-sekretáz. Presenilin je jedním z takových enzymů. Změna aktivity presenilinu jeho mutací má stejný účinek na expresi mnoha buněčných proteinů jako změna exprese jeho substrátu, p75NTR, protože presenilin ovlivňuje buněčnou funkci částečně štěpením p75NTR. Presenilin a p75NTR jsou sekvenčními složkami stejné buněčné signální dráhy.27
Proč je to důležité? Znalost této skutečnosti naznačuje, že v této signální dráze mohou být terapeutické cíle pro obě onemocnění. Například změna exprese p75NTR nebo mutace presenilinu mění expresi všech 5 hlavních enzymů zapojených do biosyntézy cholesterolu. Účinek statinů na rezistenci neuroblastomových buněk vůči chemoterapii a úloha statinů v terapii Alzheimerovy choroby podtrhují význam tohoto mechanistického pozorování. Základní laboratorní studie navíc jasně ukazují, že p75NTR zdaleka není jediným cílem presenilinu a že presenilin zdaleka není jedinou γ-sekretázou v nervovém systému.29,30 Klinická implementace mechanistických poznatků bude proto pravděpodobně vyžadovat vývoj specifických léků, které budou cílit na specifické γ-sekretázy nebo které budou ovlivňovat specifické odbočky z biosyntetické dráhy cholesterolu.31
Dráha z laboratoře do kliniky je zřídka lineární nebo předvídatelná. Klinické pokroky jsou výsledkem obousměrné výměny informací a kooptace poznatků ze studií jednoho onemocnění ve prospěch terapie jiného onemocnění.
.