Diskuse
Mezi HIV negativními pacienty s časnou syfilis, kteří prokázali odpovídající sérologickou odpověď na léčbu během šesti měsíců po léčbě, naše studie ukazuje, že ke čtyřnásobnému poklesu titrů RPR může dojít již jeden měsíc po léčbě a k osminásobnému poklesu již 6 měsíců po léčbě. Míra poklesu se v naší studijní populaci jevila jako nejstrmější v prvních 3 měsících po léčbě. Toto zjištění obecně podporuje současná doporučení pro léčbu týkající se časových bodů pro sérologické sledování a očekávaného poklesu titrů netreponemových protilátek po léčbě. Nicméně k úplné séroreverzi došlo do 12 měsíců po léčbě celkově pouze u 17 % pacientů s časnou syfilidou. Mužské pohlaví, primární stadium syfilis a nižší výchozí titry RPR byly spojeny s vyšší pravděpodobností séroreverze.
Nontreponemální testy měří protilátky IgM a IgG proti lipoidním antigenům, hlavně kardiolipinu, uvolňovanému z poškozených buněk hostitele a T. pallidum, jehož lipidové složení tvoří 13 % kardiolipinu.10-11 Titry netreponemových protilátek mají tendenci korelovat s aktivitou onemocnění a jsou obecně vyšší během časné syfilis než v pozdějších stadiích infekce.12 Séroverze neboli reverze nontreponemálních testů z pozitivních na negativní výsledky byla převážně používána ranými syfilology jako ukazatel účinné léčby.13 Brown a kol. jako první vyhodnotili v roce 1985 exponenciální pokles titrů nontreponemálních protilátek u 202 pacientů po léčbě časné syfilis.2 Kromě toho, že prokázali až osminásobný pokles titrů VDRL po 6 měsících od léčby, zaznamenali také vztah mezi délkou trvání syfilis, netreponemovými titry a sérologickou odpovědí, kdy séroreverze byla rychlejší při kratší době trvání infekce a nižším počátečním titru VDRL.2,5
Některé z dřívějších studií naznačují, že k séroverzi došlo u většiny pacientů do 1-2 let po léčbě primární a sekundární syfilis.14-15 Pacienti v těchto studiích však byli léčeni 4,8 milionu jednotek benzathinového PCN a byli sérologicky sledováni pomocí VDRL, u kterého mohou být rozdíly v kvantitativních titrech oproti RPR. Romanowski a spol.5 zaznamenali nižší míru kompletní séroverze podobnou našim výsledkům, když uvádějí, že pouze 43,9 % séroreverzovalo u primární syfilis, 21,6 % u sekundární syfilis a 13,7 % u časné latentní syfilis 12 měsíců po léčbě. Tito badatelé pozorovali vyšší podíly séroreverze po 36 měsících po léčbě u 71,9 %, 56,3 % a 26,1 % pacientů s primární, sekundární a časnou latentní syfilis. Podíl účastníků s dostupnými titry RPR po ≥ 12 měsících po léčbě však v této retrospektivní studii činil pouze 41 %.5 O některých našich pacientech jsme měli k dispozici údaje až 24 měsíců po léčbě, nicméně počet s dostupnými titry RPR po 12 měsících byl relativně malý, což omezovalo naši schopnost posoudit míru séroverze v delším časovém období.
Zjistili jsme vyšší pravděpodobnost úplné séroverze u pacientů s primární syfilis ve srovnání se sekundární nebo časnou latentní syfilis v bivariační analýze a u účastníků s nižšími výchozími titry RPR ve srovnání s vyššími titry v bivariační analýze i upraveném modelu. Vztah mezi séroreverzí a stadiem syfilis není překvapivý, protože několik studií zjistilo souvislost mezi časnějším stadiem syfilis a sérologickou odpovědí na léčbu.16 Romanowski, et al.5 také prokázali, že míra séroreverze závisí na stadiu syfilis a výchozích titrech RPR, kdy pacienti s vyššími výchozími titry (>1:8) měli menší pravděpodobnost séroreverze u primární a sekundární syfilis. Následná analýza jejich dat dále ukázala, že individuální sérologická odpověď se jevila jako lineární funkce (log) času, kdy sklon linie odpovědi v prvním roce po léčbě byl spolu s titrem před léčbou důležitým prediktorem séroverze.17
Naopak jiné studie uvádějí, že vyšší výchozí titry (např, ≥ 1:32) jsou významně spojeny s vyšší pravděpodobností dosažení sérologického vyléčení u pacientů infikovaných i neinfikovaných HIV.5, 8, 18-23 Naše zjištění inverzního vztahu, kdy účastníci s titry RPR ≤ 1:32 měli více než desetkrát vyšší pravděpodobnost séroverze po léčbě, proto dále komplikuje hypotézy týkající se významu titrů netreponemových protilátek během aktivní infekce syfilis. Vyšetřovatelé se domnívají, že přetrvávající titry netreponemových protilátek po terapii mohou být způsobeny spíše přetrvávající benigní imunitní odpovědí než reziduálním T. pallidum v hostiteli.16 Je proto nutné provést translační studie, které by tyto hypotézy a korelaci kvantitativních titrů netreponemových protilátek se zátěží organismu a imunitní odpovědí prozkoumaly.16 Provedení těchto studií by bylo náročné, ale zásadní pro naše pochopení protilátkové odpovědi u pacientů s infekcí syfilis před léčbou a po ní.
Zjistili jsme také, že u účastníků mužského pohlaví, kteří představovali 63,1 % naší studijní populace, byla vyšší pravděpodobnost séroreverze než u pacientek; nebyly však zaznamenány žádné souvislosti mezi rasou účastníků, ramenem léčby a pravděpodobností séroreverze. Systematický přehled jiných studií hodnotících faktory, které ovlivňují výsledky sérologické léčby, uvádí rozporuplné výsledky týkající se vlivu věku nebo pohlaví pacientů na tyto výsledky.16 Zjistili jsme nízkou míru séroverze u HIV negativních pacientů s časnou syfilidou zařazených do naší multicentrické studie, což nemusí být zobecnitelné na populaci infikovaných syfilidou v USA, kterou tvoří především MSM, z nichž je 51,2 % infikováno HIV.24 Nicméně pouze dvě z devíti studií zkoumajících vliv HIV infekce na výsledky sérologické léčby uvádějí, že HIV infekce snižuje pravděpodobnost a dobu do sérologického vyléčení.16,19,25 Na základě těchto zjištění může u pacientů infikovaných HIV s časnou syfilis dojít po léčbě k podobnému poklesu titrů RPR nebo míry séroreverze.
V pokynech CDC pro léčbu pohlavně přenosných chorob z roku 2015 se uvádí, že klinické a sérologické hodnocení by mělo být provedeno po 6 a 12 měsících po léčbě primární a sekundární syfilis a po 6, 12 a 24 měsících u latentní syfilis.1 Vzhledem k původnímu designu klinické studie jsme použili přísnější kritérium ≥ 4násobného poklesu po 6 měsících.6 Naše výsledky proto představují odpověď, která by byla charakteristická pro pacienty s rychlejší odpovědí na léčbu, a ne pro všechny pacienty, u nichž se následně může projevit 4násobný pokles titrů netreponemových protilátek po ≥ 12 měsících po léčbě. V naší studii jsme nehodnotili míru séroreverze u pacientů s pozdní latentní syfilis, takže pro stanovení klinických výsledků u osob s přetrvávajícími titry netreponemových protilátek po léčbě by byly ideální další prospektivní studie zahrnující různé populace s delší dobou sledování. A konečně, u pacientů s předchozí infekcí syfilis v anamnéze může být míra séroreverze po léčbě odlišná, ale pouze 17 z našich účastníků mělo syfilis v anamnéze, což omezuje naši schopnost posoudit tuto proměnnou v našich analýzách.
Na základě našich zjištění by si kliničtí lékaři měli být vědomi toho, že u většiny pacientů, kteří vykazují ≥ 4násobný pokles titrů netreponemových protilátek v prvním roce po léčbě časné syfilis, mohou v průběhu času pokračovat reaktivní sérologické testy. Pokud by měla být požadovaným výsledkem úplná séroverze po léčbě syfilis, bylo by nutné delší období sérologického sledování; přínos takového přístupu však není prokázán a pravděpodobně nebude významný, pokud již byla dokumentována odpovídající léčebná odpověď. Vzhledem k tomu, že pouze u malé části pacientů dochází k séroverzi po odpovídající sérologické odpovědi na léčbu, nemusí být následné sérologické sledování nutné u všech pacientů, kteří již vykazují čtyřnásobný pokles titrů. Potřeba sledování delšího než jeden rok by měla být stanovena případ od případu v závislosti na zdrojích, compliance pacientů a riziku následných reinfekcí.