Role disekce axilárních lymfatických uzlin v léčbě karcinomu prsu | Localizador

V tomto čísle časopisu Marschall a jeho kolegové1 přehodnocují roli disekce axilárních lymfatických uzlin (ALND) v léčbě časných stadií karcinomu prsu. Ačkoli se v úvodu a v části věnované diskusi zmiňují o mnoha aspektech této problematiky, jejich přehled se ve skutečnosti zabývá pouze jedním aspektem potenciální role disekce axily: zda je ALND nezbytná k identifikaci pacientek s vysokým rizikem recidivy, které si proto zaslouží adjuvantní chemoterapii. Naznačují, že další kritéria svědčící o vysokém riziku lze získat samotnou analýzou nádoru, kritéria jako jaderný grade, stav estrogenových receptorů, lymfovaskulární invaze a velikost nádoru. Ke stratifikaci pacientek z hlediska rizika recidivy bez ohledu na stav uzlin používají 2 různá doporučení pro klinickou praxi. Obě tato doporučení (jedno z Kanady, druhé z Národního institutu zdraví Spojených států amerických ) jsou pouze konsenzuální a značně se liší v kritériích pro léčbu: U pacientek ve věku 70 let a starších byl podíl žen vyžadujících ALND jako vodítko pro léčbu 57,8 při použití kanadských kritérií a 30,2 při použití kritérií NIH. Existují i další podobná doporučení,2 která se rovněž liší v klasifikaci a doporučeném postupu. Žádná z nich nebyla nikdy podrobena vědeckému ověření. Vyvstávají také otázky související s rozdílnými definicemi ER pozitivity a špatného jaderného stupně (zahrnují nebo vylučují stupeň II).

Nejčastějším počátečním místem šíření nádoru u karcinomu prsu jsou axilární uzliny. Výskyt axilárního postižení v době diagnózy koreluje s mnoha charakteristikami primárního nádoru, včetně velikosti nádoru a klinického stadia. Ačkoli incidence přímo koreluje s velikostí primárního nádoru, i mezi okultními nádory o velikosti 1 cm nebo menšími bude až 20 % spojeno s metastázami do axilárních lymfatických uzlin. Klinické stadium je rovněž ukazatelem pravděpodobnosti axilárních metastáz, avšak i u klinického stadia I (klinicky nezasažené axilární uzliny) se míra axilárních metastáz pohybuje mezi 20-40 %, přičemž průměrná míra falešně negativních nálezů (klinicky negativních, ale patologicky pozitivních) je 30 %. U pacientů s nádory v klinickém stadiu II bude mít až 40 % (průměrně 35 %) nezasažené uzliny.3,4 Přibližně v jedné třetině případů je tedy klinické hodnocení stavu axilárních lymfatických uzlin, a tedy i klinického stadia, nesprávné. Jak zdůraznil Danforth3 , jedním z důvodů pro provedení ALND je přesné stanovení stadia nádoru. Tyto informace jsou nezbytné pro určení způsobilosti pacientů pro prospektivní randomizované klinické studie. Většina pokynů pro klinickou praxi se vztahuje na pacienty, u nichž je znám skutečný stav axilárních uzlin. Marschall a jeho kolegové se ve své studii nikde nezmiňují o klinickém stadiu svých pacientů. Všichni pacienti byli v patologickém stadiu I nebo II.

Z pacientů s postižením lymfatických uzlin bude mít 20-30 % metastatické onemocnění na úrovni II nebo III (zřídka), často s negativními uzlinami na úrovni I.

. S rostoucím počtem postižených lymfatických uzlin se postupně zhoršuje celkové přežití a přežití bez onemocnění po 5 a 10 letech. Fisher a spol.5 prokázali, že při odstranění a vyšetření 10 nebo méně uzlin bude mít 11 % postižených 4 nebo více uzlin; při vyšetření 25 nebo více uzlin bude mít 24 % postižených 4 nebo více uzlin. Charakteristicky se analyzují podskupiny podle 0, 1-3, 4-9 a 10 a více postižených uzlin, přičemž pacienti v poslední skupině jsou často vybíráni k radikálnějším adjuvantním zákrokům, jako je transplantace kostní dřeně, z důvodu neutěšené prognózy. Počet axilárních metastatických uzlin také koreluje s lokální regionální recidivou po radikální operaci. Při absenci pozitivních uzlin se míra recidivy v operačním poli pohybuje v rozmezí 0-11 %. U pacientů se 4 a více postiženými uzlinami se míra lokální recidivy zvyšuje na 40-50 %. Tyto lokální regionální recidivy se vyskytují především v oblasti hrudní stěny, parasternální nebo supraklavikulární oblasti.3 Tyto informace jsou cenné při volbě použití pooperační radioterapie a jejího aplikačního pole. Všechny tyto údaje podporují doporučení pro disekci minimálně úrovně I a II axily.

Míra recidivy v axile je dána přítomností či nepřítomností pozitivních uzlin, stadiem karcinomu a rozsahem disekce axily. Při úplné disekci axily je míra recidivy menší než 5 %. Recidiva v axile u pacientek s klinicky negativními uzlinami, které nepodstoupí axilární disekci (pouze totální mastektomii), dosahuje v průměru 20-25 %.3,4 To je značná hodnota, i když jsou všechny tyto nádory v době klinického zjištění resekabilní a přežití pacientek není ovlivněno.6 V tomto souboru by téměř 40 % žen mladších 70 let ALND nepodstoupilo, ale mělo pozitivní uzliny, což je kromě získání prognostických informací (tj. dosažení lokální kontroly) další důležitý důvod pro provedení ALND u pacientek s nádory v klinickém stadiu I.

U pacientek s klinicky pozitivními axilárními uzlinami (klinické stadium II) by měla být provedena kompletní ALND včetně všech 3 axilárních úrovní z následujících důvodů, které uvádí Danforth3 ve svém obsáhlém přehledu. Tím se účinně kontroluje lokální onemocnění a obvykle odpadá nutnost léčit částečně disekovanou axilu pooperační radioterapií, která může zvýšit následnou morbiditu, zejména otok prsu a paže. Samotná prostá mastektomie v klinickém stadiu II s ponecháním neporušené axily vede k 50% progresi axilárního onemocnění, což může vést k situaci, kdy je onemocnění inoperabilní. Zatímco většina pacientek nyní dostává adjuvantní chemoterapii nebo hormonoterapii, případně obojí, na základě jiných kritérií než klinicky pozitivních lymfatických uzlin, jak prokázali Marschall a kolegové, disekce axily by měla být stále považována za standardní léčbu. Nemáme žádné důkazy o tom, že by samotná systémová léčba byla pro tyto účely účinná. Ve studii National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) B067 byla míra recidivy prsu u pacientek s pozitivními uzlinami při parciální mastektomii a pouze systémové chemoterapii 44,2 %. Proto by se pravděpodobně nemělo spoléhat pouze na systémovou léčbu při kontrole axilárního onemocnění, a to i přes zvyšující se účinnost a sílu současné chemoterapie. Za druhé, přítomnost a počet pozitivních uzlin může ovlivnit rozhodnutí mezi hormonoterapií nebo chemoterapií, případně oběma, a výběr léků.

Pooperační komplikace ALND zahrnují serom, infekci rány, sníženou pohyblivost ramene, poranění nervů, otok prsu (při zachování prsu) a otok paže. Většina našich informací o výskytu komplikací pochází ze studií, které zahrnovaly radikální nebo modifikovanou radikální mastektomii. Je pozoruhodné, že v této sérii, navzdory celosvětovému hnutí za konzervativní chirurgii prsu a autorům obhajujícím upuštění od axilární disekce, byla modifikovaná radikální mastektomie provedena u 50 % pacientek! Serom, nejčastější komplikace, je samovolně omezený a obvykle ustoupí do 2 týdnů. Poranění nervů je v rukou zkušených prsních chirurgů extrémně vzácné. Zachování interkostobrachiálního nervu, pokud není zasažen nádorem, sníží pooperační dysestezie paže. Program postupné, ale okamžité pooperační mobilizace ramene umožňuje vynikající návrat funkce. Otok prsu souvisí častěji s lokální radioterapií, ale při ALND se ještě zhoršuje.

Zvýšená pozornost věnovaná axilární disekci částečně pramení z toho, že neexistuje účinná léčba chronického lymfedému. Riziko časného otoku paže koreluje s rozsahem operace a pohybuje se od 35 % do 40 % u úplné disekce a od 5 % do 10 % u disekce nižší. Radiace je nejdůležitějším faktorem, který v kombinaci s axilární disekcí vede k významnému otoku paže. Z tohoto důvodu bychom měli vynaložit veškeré úsilí, abychom zajistili, že axila nebude po úplné axilární disekci zahrnuta do radiačního pole. Úplná disekce a ozařování jsou spojeny s nepřijatelně vysokým rizikem. S omezením axilární disekce na úroveň I a II se míra výskytu chronického lymfedému snížila na 5 %. ALND je dobře snášena a lze ji provádět s nízkým výskytem komplikací.3

Lymfatické mapování a biopsie sentinelové uzliny (SLN) původně vyvinuté Mortonem a kolegy8 v John Wayne Cancer Institute v kalifornské Santa Monice pro léčbu maligního melanomu byly nedávno použity pro hodnocení lymfatických uzlin u karcinomu prsu. Tyto nové techniky přesně poskytují zásadní informace o stagingu a zároveň způsobují mnohem menší morbiditu než kompletní disekce axily. Výzkum naznačil, že sentinelové uzliny (první uzliny, do nichž proudí eferentní lymfa z nádoru) lze identifikovat pomocí sondy gama detektoru intraoperačně9 s použitím techneciem-99m značeného sirného koloidu vstříknutého kolem místa nádoru 1-2 hodiny před operací a barvením modrým barvivem Lymphazurin (United States Surgical) vstříknutým intraoperačně.10 Hypotéza SLN předpokládá, že maligní buňky vylučované z nádoru se budou pohybovat stejnou cestou, a proto bude SLN nejpravděpodobnějším místem metastatického uzlinového onemocnění, pokud existuje.

Bass a spol.11 byli schopni identifikovat SLN u 95 % ze 700 pacientů; 26 % mělo pozitivní SLN. Ze 186 pacientů, kteří po biopsii SLN podstoupili kompletní disekci axily, byla míra falešně negativních výsledků 0,83 %. Podobné vynikající výsledky zaznamenali mimo jiné Guiliano a spol.12 . První zkušenosti s lymfatickým mapováním ukázaly, že tato technika nejen snižuje chirurgickou morbiditu a je nákladově efektivnější, ale může být ve skutečnosti lepším nástrojem při stagingu axily, protože umožňuje cílenější a intenzivnější vyšetření několika málo lymfatických uzlin, které s největší pravděpodobností skrývají metastázy. Díky zajištění pouze 1 nebo 2 SLN může patolog věnovat více času a prostředků podrobnému vyšetření pomocí sériových řezů, imunohistochemického barvení cytokeratinů (IHC) a reverzní transkriptázové polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) ve srovnání s tradičním barvením jednoho řezu hematoxylinem-eozinem pro každou z mnoha uzlin.13 To umožňuje odhalit mikrometastázy u více než 10 % pacientů než při odstranění všech uzlin. Ludwig Breast Cancer Study Group14 prokázala zkrácené přežití u pacientek s mikrometastázami, ale výsledky jsou zatím předběžné a neprůkazné, pokud jde o význam mikrometastáz cytokeratinem IHC.13

V současné době probíhá řada potenciálně paradigma měnících prospektivních randomizovaných studií.15 NSABP B32, klinická studie fáze 3, srovnává SLN disekci s konvenční axilární disekcí u žen s karcinomem prsu, které jsou klinicky negativní na uzliny (obr. 1). V této studii chirurgové lokalizují a jednoduchou biopsií odstraní pouze 1 (nebo několik) SLN, aby zjistili, zda je uzlina patologicky pozitivní nebo negativní na rakovinu. Jaký dopad bude mít odstranění pouze SLN na kontrolu karcinomu a přežití, není zcela známo. Cílem studie NSABP B32 je zjistit, zda resekce pouze SLN u pacientek s karcinomem prsu, které mají klinicky negativní uzliny a patologicky negativní SLN, poskytne stejné prognostické informace, regionální kontrolu a přežití bez onemocnění a celkové přežití jako konvenční disekce axily a zároveň významně sníží morbiditu. Sekundární cíl zahrnuje zjištění, zda podrobnější patologické vyšetření sentinelové uzliny identifikuje skupinu pacientek s potenciálně zvýšeným rizikem systémové recidivy.

Ve skupině American College of Surgeons Oncology Group probíhají 2 studie. Studie Z0010 zkoumá výskyt a prognostický význam mikrometastáz v SLN a kostní dřeni u žen s klinickým karcinomem prsu T1 nebo T2 N0M0 (5300 pacientek, studie je nyní uzavřena). Pacientky s hematoxylin-eozinem negativními, ale imunoreaktivními SLN budou sledovány za účelem stanovení prognostického významu. Z0011 je randomizovaná studie ALND u pacientek v podobném klinickém stadiu, které mají pozitivní SLN (podle barvení hematoxylin-eosin). Polovina z nich podstoupí kompletní disekci axily a polovina bude pouze pozorována.

Současným standardem péče o invazivní karcinom prsu zůstává kompletní odstranění nádoru buď mastektomií, nebo lumpektomií a dokumentace neporušených okrajů s následnou kompletní ALND úrovně I-II. Nerespektování tohoto chirurgického stagingu (nejdůležitějšího validovaného prognostického faktoru) v kombinaci s použitím adjuvantní chemoterapie u všech nebo téměř všech pacientek na základě nevalidovaných a odlišných pokynů pro klinickou praxi může vést k větší dlouhodobé morbiditě (např. leukémie, srdeční selhání) celé populace pacientek.11 Podle pokynů NIH jsou všechny pacientky s nádorem větším než 1 cm považovány za vysoce rizikové. V sérii Marschalla a kolegů to bylo 82,5 % pacientů ve věku 70 let nebo mladších. Lymfatické mapování a hodnocení SLN jednoznačně zpochybňuje tento standardní postup a poskytuje účinné nástroje pro účinnější definování podskupin pacientů, zejména těch s možným mikrometastatickým onemocněním, a může nově definovat úlohu adjuvantní léčby. Stav regionálních uzlinových povodí stále zůstává nejdůležitější proměnnou předpovídající prognózu. ALND poskytuje výhodu regionální kontroly axilárního onemocnění a může zlepšit celkové přežití.16 Chirurgické odstranění mikroskopických uzlinových metastáz může být u některých populací kurativní. Je možné, že někteří pacienti mohou být ušetřeni použití adjuvantní chemoterapie nebo jim může být její použití nabídnuto v závislosti na tom, zda lze mikrometastázy nalézt pomocí popsaných vysoce citlivých technik.

Kromě klinicko-patologických parametrů, jako je stav estrogenových a progesteronových receptorů, velikost nádoru, ploidita DNA, stupeň angiogenní aktivity, které autoři a další podrobně studovali, mohou molekulární markery, jako jsou markery vymezující expresi genů regulujících apoptózu, například P53 a BCL-2, nebo nádory s overexpresí HER2, umožnit předpověď prognózy a chemorezistence.17 Technologie genových expresních matic může identifikovat individuální profily, které mohou předpovídat prognózu nebo odpověď na léčbu, a pokud bude tento přístup ověřen, může umožnit výběr pacientů, kteří by mohli mít prospěch, a chemoterapii, která bude optimalizovat léčbu, minimalizovat toxicitu a vybrat správného pacienta pro nejúčinnější léčbu.

.