Diskuse
NEC grade 3 jsou velmi vzácné nádory s incidencí 2-1 000 000 obyvatel ročně (Ahlman et al. 2008, Yao et al. 2008). Představují pouze 5-10 % neuroendokrinních nádorů (Nilsson et al. 2006, Bettini et al. 2008). Tato série je první, která naznačuje potenciální účinnost režimu FOLFIRI jako chemoterapie druhé linie u pacientů s NEC trávicího traktu 3. stupně. V této monocentrické retrospektivní studii bylo dosaženo OR u 31 % pacientů a míra kontroly onemocnění byla 62 %. Medián přežití bez progrese a celkového přežití byl 4, resp. 18 měsíců. Relativně vysoký podíl pacientů (32 %, n=6) byl považován za jaterní primární nádor, jak již dříve popsali Hainsworth et al. (2006) To může být způsobeno nutností zahájit chemoterapii okamžitě bez vyčerpávajícího vyhledávání primárního nádoru.
První linie chemoterapie s etoposidem a cisplatinou je standardním režimem pro NEC 3. stupně, nicméně údaje o potenciálně účinné léčbě druhé linie chybí (Nilsson et al. 2006, Ahlman et al. 2008, Strosberg et al. 2010). Účinnost irinotekanu byla prokázána u kolorektálního karcinomu se dvěma toxicitami limitujícími dávku, pozdním průjmem a febrilní neutropenií (Cunningham et al. 1998, Rougier et al. 1998). Tento lék má dvě hlavní metabolické cesty, které se odehrávají převážně v játrech; problémem zůstává podávání pacientům s poruchou funkce jater a bylo prokázáno, že hladina celkového bilirubinu předpovídá pravděpodobnost závažné neutropenie (Mathijssen et al. 2001, Raymond et al. 2002). Naopak režimy založené na irinotekanu nebo topotekanu prokázaly účinnost u karcinomu plic, zejména u malobuněčného karcinomu plic, který sdílí některé podobnosti s PEDC. Je pozoruhodné, že ve velké randomizované studii u 154 pacientů s rozsáhlým malobuněčným karcinomem plic poskytoval irinotekan a cisplatina vyšší míru celkového přežití ve srovnání s etoposidem a cisplatinou (Langer 2001a, Noda et al. 2002). Intravenózní topotekan je navíc v současné době u pacientů s malobuněčným karcinomem plic lékem druhé volby (O’Brien et al. 2007). Ve francouzské sérii 20 pacientů s maligními dobře diferencovanými NET pankreatu léčených v první linii nevykazoval režim FOLFIRI jako léčba první linie významnější protinádorovou aktivitu s mírou kontroly nádoru 75 % po 6 měsících a pouze jedním OR (Brixi-Benmansour et al. 2011). V naší studii 20 z 39 pacientů nebylo způsobilých pro režim FOLFIRI jako léčbu druhé linie z důvodu špatného celkového stavu nebo závažné cholestázy v důsledku závažného postižení jater. Tyto dvě kontraindikace nejsou u pacientů s NECs zažívacího traktu 3. stupně vzhledem k agresivitě onemocnění vzácné. Stejně tak to vysvětluje nutnost snížení dávky při první infuzi irinotekanu u pěti z 19 pacientů.
Medián celkového přežití celého našeho souboru (14 měsíců) je v souladu s předchozími zprávami o účinnosti kombinace etoposidu a platiny (Moertel et al. 1991, Mitry et al. 1999). V našem souboru bylo celkové přežití u pacientů nevhodných pro léčbu FOLFIRI krátké (6,8 měsíce) vzhledem k závažnosti onemocnění, která vylučovala podání léčby druhé linie. Naproti tomu celkové přežití pacientů léčených přípravkem FOLFIRI bylo rozhodně povzbudivé (18 měsíců). Rozpor mezi tímto výsledkem a krátkým přežitím bez progrese (4 měsíce) by se však mohl zdát poněkud překvapivý. Jednou z hypotéz je, že po vysazení přípravku FOLFIRI v případě progrese zůstává mnoho pacientů v přijatelném stavu a mohou mít prospěch z následné protinádorové léčby. V opačném případě mají tito pacienti pravděpodobně příznivou přirozenou anamnézu a pomalý růst nádoru.
Šest z 19 pacientů, kteří mohli užívat režim FOLFIRI, mělo OR (míra: 31 %) a šest SD (míra: 31 %). Míra kontroly onemocnění (62 %) se zdála být slibná s vědomím, že u pacientů s tímto typem nádoru obvykle dochází k rychlému zhoršení celkového stavu po selhání chemoterapie první linie. Kromě toho sedm pacientů dosáhlo OR nebo SD (míra kontroly onemocnění 57 %), zatímco u nich došlo k progresi nádoru při kombinaci etoposidu a platiny.
Nedávno byly hlášeny slibné výsledky při použití chemoterapie na bázi temozolomidu (samostatně nebo v kombinaci s kapecitabinem±bevacizumabem) ve druhé linii u 25 pacientů s NEC 3. stupně (Welin et al. 2011). Míra odpovědi byla dosti podobná míře odpovědi pozorované v naší studii s jednou kompletní odpovědí a sedmi částečnými odpověďmi (celková míra odpovědi 33 %) a mediánem přežití bez progrese 6 měsíců. Medián přežití od stanovení první diagnózy byl 22 měsíců (22-42). Je možné, že tento lepší výsledek byl způsoben výběrem pacientů v dobrém stavu. Navíc 14 z těchto 25 pacientů mělo pozitivní SRS a 12 mělo NEC stupně 3 s indexem Ki-67 mezi 21 a 30 %. Tyto dva znaky jsou obvykle spojeny s lepší prognózou (Welin et al. 2011). V našem souboru mělo z 19 pacientů léčených ve druhé linii léčby 13 pacientů index Ki-67 >30 % (68 %), pět (26 %) mělo výkonnostní stav podle ECOG 2 a z 10 provedených SRS byly pozitivní pouze dva.
Hlavními nežádoucími účinky byly neutropenie a průjem (stupně 3-4, 32 %) podobně jako u pacientů s kolorektálním karcinomem užívajících FOLFIRI (Cunningham et al. 1998, Rougier et al. 1998). Ačkoli v naší sérii nedošlo k žádnému toxickému úmrtí, je nutné pečlivé zvládání těchto toxicit s úpravou dávky a/nebo snadným použitím G-CSF. Pouze u jednoho pacienta byl tento režim přerušen z důvodu recidivující neutropenie stupně 3-4.
Naše studie je první zprávou o protinádorové aktivitě a proveditelnosti podávání režimu FOLFIRI jako chemoterapie druhé linie u pacientů s NECs stupně 3 a přijatelným celkovým stavem bez závažné cholestázy. Od prezentace těchto výsledků byl tento režim začleněn do francouzských směrnic jako jedna z možností po selhání kombinace etoposidu a platiny (http://www.snfge.asso.fr). Režim FOLFIRI by měl být nyní testován v prospektivní multicentrické studii
.