Smithsburg, MD byl založen v roce 1813 Christopherem „Stufflem“ Smithem. Pan Smith zakoupil pozemek dříve známý jako „část Shadrackova pozemku“. Rozvoj obce byl přímo ovlivněn faktory, jako jsou migrační cesty, příchod železnice a pokrok v zemědělské technice. Do roku 1923 byla postavena velká část stávající obce. Smithsburg byl zapsán v roce 1846.
Smithsburg působil během americké občanské války v roce 1862 jako nemocniční město, kde ošetřoval raněné vojáky z nedalekých bitev u South Mountain a Antietamu. Dne 5. července 1863 si nad Smithsburgem vyměnili dělostřeleckou palbu generál Konfederace James Stuart a generál Unie Kilpatrick. Dělovou kouli z této výměny lze nalézt zaseknutou ve zdi budovy na Water Street. Kilpatrick po střetnutí 6. července pokračoval v postupu na Boonsboro v Marylandu. oblast
Incident s otroky v květnu 1845 se ukázal být pro obyvatele Smithsburgu mimořádně krutý. Dvanáct uprchlých otroků z Leesburgu ve Virginii hledalo cestu na svobodu na Severu, když si muž, který se považoval za profesionálního chytače otroků a který se pouze domníval, že skupina je na útěku, ve tři hodiny ráno všiml, že skupina prochází kolem jeho domu. Vyzval městského strážníka a šest dalších mužů, aby uprchlíky zadrželi, a domnělý vůdce vykřikl: „Tak, hoši, proboha, bojujte!“. Virginští uprchlíci, vyzbrojení pistolemi a tomahavky, měli navrch, protože venkovští muži ze Smithsburgu měli na obranu pouze hole a klacky. Došlo k potyčce, při níž byli někteří muži ze Smithsburgu těžce zraněni: „Konstábl Flora byl dvakrát sražen k zemi, Price měl téměř useknutou ruku a zlomenou kost, úderem tomahawku mu také praskla pistole v obličeji, která bohužel nevystřelila… Shank byl několikrát sražen k zemi a celá skupina byla více či méně zraněna“. Navzdory jejich úsilí byli zajati pouze čtyři otroci – dva u Smithsburgu a další dva v přilehlém městečku Leitersburg -, nicméně většině uprchlíků se pravděpodobně podařil smělý útěk do Pensylvánie.
Během Gettysburského tažení, odpoledne 5. července 1863, bránila federální kavalerie Smithsburg před útokem vedeným generálem J. K. H. Beckem.E. B. Stuartem a konfederační kavalerií při ústupu z bitvy u Gettysburgu.
Prezident Lyndon Johnson, jeho manželka Lady Bird Johnsonová a jejich dcera Lynda Bird Johnsonová navštívili o velikonoční neděli 26. března 1967 episkopální kostel svaté Anny ve Smithsburgu. Během svého funkčního období prezident Johnson navštívil Smithsburg mnohokrát kvůli blízkosti Camp Davidu. V roce 1963 byli prezident a první dáma Johnsonovi na cestě z Camp Davidu v kostele v Hagerstownu ve státě Maryland. Na jejich cestě se nacházelo vrakoviště známé jako „Elwoods Auto Exchange“, které podle první dámy „ničilo krásnou krajinu“. Požádala řidiče, aby limuzínu odstavil na krajnici. Poté napochodovala po polní cestě k hlavní kanceláři a začala Elwoods Grimmovi „vyčítat nevzhlednost vrakoviště“. Dva roky po této události schválil Kongres zákon o zkrášlení dálnic. Autobazar je stále v provozu a nyní je skrytý za řadou borovic, které mu brání ve výhledu z hlavní silnice. Ačkoli neexistuje žádná dokumentace o řečnění Lady Bird, prostřednictvím knihovny a muzea Lyndona Bainese Johnsona je k dispozici několik dokumentů, které ukazují její uznání nevzhlednosti autobazaru.