Smrt Annie Darwinové, vývoj tuberkulózy a potřeba systémové epidemiologie

Když 23. dubna 1851 zemřela ve věku 10 let dcera Charlese Darwina Anne Elizabeth („Annie“, fotografie 1), její rodiče byli zdrceni. Charles Darwin byl oddaným otcem a neustále se staral o zdraví svých 10 dětí. Jeho obavy byly motivovány také strachem z důsledků sňatků mezi příbuznými: Emma Wedgewoodová, jeho manželka, byla zároveň jeho sestřenicí z prvního kolena.1 O možných nepříznivých důsledcích příbuzenských sňatků, které v té době nebyly v Anglii ničím neobvyklým, se vedly diskuse. Smrt Annie a pokusy se samoplozením rostlin v něm vzbudily podezření, že „manželství mezi blízkými příbuznými je rovněž škodlivé“.2 V roce 1870 Darwin motivoval svého syna matematika George, aby studoval výskyt blízkých příbuzenských manželství u pacientů v azylových domech ve srovnání s výskytem v běžné populaci. Studie, která je přetištěna v tomto čísle časopisu,3 s několika komentáři,1,2,4,5 byla poprvé publikována v roce 1875 a dospěla k závěru, že „zlo bylo často velmi zveličováno“ a že „za příznivých životních podmínek byly zjevné neblahé účinky často téměř nulové“.3

Jisté je, že Annie zemřela po vleklé nemoci, nejspíše na tuberkulózu (TBC) způsobenou bakterií Mycobacterium tuberculosis6 , a nikoli na následky vysokého koeficientu příbuzenské plemenitby (koeficient F, který figuruje v jednom komentáři2). Za zmínku stojí, že ačkoli si Darwin mohl být vědom studií svých současníků Pasteura a Kocha, roli mikrobů a infekčních nemocí ve své práci nezohledňoval.7 M. tuberculosis by ho však jistě zajímala. Tento obligátní lidský patogen se s člověkem vyvíjel po tisíciletí8 a byl mimořádně úspěšný: dnes se odhaduje, že je jím nakažena třetina světové populace a každý rok na TBC zemře 1,7 milionu lidí, což je více než kdykoli v předchozí historii lidstva.9,10 Významným rizikovým faktorem TBC je koinfekce s HIV, která zvyšuje celoživotní riziko přechodu z infekce do aktivního onemocnění z 5 % za život na 5 % za rok,11 což je problém zejména v subsaharské Africe. Vznik bakteriálních kmenů rezistentních vůči většině současných antimikrobiálních léků navíc hrozí, že se TBC stane neléčitelnou.9 Edmonds a jeho kolegové12 v tomto čísle dokumentují ohromně vysoký výskyt TBC u dětí infikovaných HIV v Kinshase v Demokratické republice Kongo: 20,4 na 100 osoboroků. Antiretrovirální terapie snížila výskyt TBC na polovinu, ale jak zdůrazňují Boulle a Eley ve svém komentáři,13 ke kontrole TBC v této populaci jsou zapotřebí další intervence, včetně úsilí o zlepšení diagnostiky TBC u dětí současně infikovaných HIV.

Darwin by to samozřejmě pochopil: evoluční teorie, kterou nastínil ve svém stěžejním díle O vzniku druhů přírodním výběrem neboli o zachování zvýhodněných ras v boji o život, je také „moderním příběhem TBC“.14 Nedávný výskyt HIV a zavedení účinných léků představují selekční tlaky, které M. tuberculosis po většinu své evoluční historie nezažila. Jedním z důsledků rozšířeného (a ne vždy dobře kontrolovaného) užívání léků je vznik rezistentních kmenů. Mnoho mutací způsobujících rezistenci k lékům u M. tuberculosis vede ke snížení fitness bakterií, ačkoli kompenzační evoluce může zmírnit nedostatky ve fitness.15 U hostitelů infikovaných virem HIV a se sníženou imunitou by se mohly účinně šířit i kmeny s vysoce kompenzovanými mutacemi rezistence, což by mohlo vysvětlovat, proč je tuberkulóza rezistentní k lékům spojena s koinfekcí virem HIV.16,17 Pacienti s tuberkulózou by tak mohli sloužit jako „živná půda“ pro vysoce kompenzované kmeny rezistentní k lékům, které mají zvýšenou schopnost šířit se v běžné populaci. Touto znepokojivou možností se dosud žádná studie nezabývala. Bylo také prokázáno, že genetické pozadí kmene ovlivňuje zdatnost M. tuberculosis rezistentní vůči lékům. Například pekingská linie byla spojena s rezistencí k lékům18 , což naznačuje, že tato linie může být k rezistenci „předpřipravena“. Důležité je, že linie Beijing byla také spojena s HIV19,20 a nyní se objevuje v Jižní Africe, pravděpodobně v důsledku epidemie HIV.21,22

Genomika, studium genomů organismů, nabývá stále většího významu pro epidemiologii a kontrolu přenosných nemocí. Infekční nemoci jsou výsledkem složitých interakcí mezi mikroby, hostitelem a prostředím, které podléhají evolučním tlakům a ekologickým změnám (obr. 1). Genetické a imunologické studie mohou odpovědět na základní otázky týkající se interakce mezi hostitelem a patogenem, patogeneze, genetické vnímavosti hostitele a faktorů ovlivňujících odpověď na léčbu a prognózu.23 Lidé vykazují pozoruhodné rozdíly v reakci na infekční agens. Například konkrétní polymorfismy lidských genů vysvětlují některé rozdíly mezi jedinci, kteří se liší ve schopnosti zvládat infekci HIV.24,25 Kromě genetické rozmanitosti hostitele mohou genetické rozdíly v rámci jednotlivých mikrobiálních druhů ovlivňovat výsledek infekce a onemocnění. Například u M. tuberculosis nedávná studie prokázala, že rychlost přechodu do aktivní TBC závisí na bakteriální linii.26 Jiné studie ukázaly, že linie M. tuberculosis jsou spojeny s různými klinickými projevy TBC.27,28

Jak nedávné změny v lidském hostiteli (tj. vznik HIV), tak v bakterii (tj. vznik rezistence vůči lékům) ovlivní evoluční trajektorii M. tuberculosis. Naléhavě potřebujeme lépe pochopit genetickou rozmanitost a evoluci M. tuberculosis a epidemiologické a klinické důsledky. Jak ovlivňuje koinfekce genetickou strukturu populace a evoluci M. tuberculosis v subsaharské Africe? Jaké jsou klinické a epidemiologické důsledky těchto vlivů? Má koinfekce HIV vliv na četnost a distribuci mutací způsobujících antimikrobiální rezistenci u M. tuberculosis? Liší se klinické koreláty genetické rozmanitosti M. tuberculosis a dynamika přenosu M. tuberculosis v závislosti na stavu HIV a stupni imunodeficitu vyvolaného HIV?“

Zlepšení porozumění složitým interakcím mezi geneticky rozmanitými hostiteli a patogeny v měnícím se prostředí bude vyžadovat nové multidisciplinární přístupy. Slibná je zejména integrace systémové biologie s populačními vědami a ekologií, což by se dalo označit jako „systémová epidemiologie“ (obr. 1).29 Ta zahrnuje kombinaci genomických a evolučních analýz hostitele a patogenu s imunologií, molekulární a klinickou epidemiologií a matematickým modelováním. Součástí této koncepce je „darwinovská medicína“, v níž dochází k interakci evoluční biologie a biomedicíny s cílem zlepšit naše chápání biologických i evolučních procesů.30 Pokud bude takový integrovaný přístup úspěšný, bude sloužit jako podklad pro vývoj nových diagnostik, léků a vakcín a jako vodítko pro budoucí zásahy do veřejného zdraví. Ačkoli tedy Charles Darwin ve své době možná plně nedocenil význam infekčních mikrobů, jeho odkaz bude hrát zásadní roli při řešení problémů, jako je dvojí epidemie HIV a tuberkulózy.

Konflikt zájmů: