-
Rakovina prsu
Americká onkologická společnost odhaduje, že v roce 2004 bude ve Spojených státech diagnostikováno přibližně 215 990 nových případů rakoviny prsu u žen. Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným onemocněním u žen ve Spojených státech a druhou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu u žen.
Možnosti léčby karcinomu prsu se vyvinuly od rozsáhlých chirurgických přístupů k technikám zachovávajícím prs a k používání adjuvantní a neoadjuvantní chemoterapie, ozařování a endokrinní léčby ke snížení rizika recidivy.
-
Chemoterapie u karcinomu prsu
Používání adjuvantní chemoterapie je zavedenou a rutinní součástí péče o karcinom prsu. Chemoterapie může u žen snížit riziko recidivy o 25-30 %. Míra snížení rizika závisí na věku pacientky, stavu uzlin a stavu hormonálních receptorů.
Antracyklinová chemoterapie je v léčbě karcinomu prsu standardem, přičemž nejčastěji používanou látkou z této skupiny je doxorubicin. V současné době patří mezi nejčastěji používané režimy chemoterapie karcinomu prsu: * doxorubicin/cyklofosfamid (AC) * fluorouracil/doxorubicin/cyklofosfamid (FAC) * cyklofosfamid/metotrexát/fluorouracil (CMF) * docetaxel/doxorubicin/cyklofosfamid (TAC) * fluorouracil/epirubicin/cyklofosfamid (FEC) * jednočinné taxany (paklitaxel a docetaxel) Kromě taxanů, je známo, že tyto látky po podání způsobují významnou nevolnost a zvracení.
Léčiva proti rakovině se liší jak kvantitativně, tak kvalitativně svým emetogenním potenciálem. Emetogenní potenciál může být ovlivněn charakteristikami souvisejícími s chemoterapií a charakteristikami pacienta.
- Gastrointestinální nežádoucí účinky chemoterapie
Nevolnost a zvracení po podání chemoterapie nádorových onemocnění patří mezi nejvýznamnější a nejobávanější nežádoucí účinky pacientů podstupujících léčbu. Navzdory neustálému pokroku ve farmakologii zůstává pro pacienty problémem možnost zabránit nevolnosti, zvracení nebo zvracení nebo je kontrolovat. Výzkum potvrdil, že nevolnost a zvracení související s chemoterapií negativně ovlivňují kvalitu života. Mezi pacienty má stejná míra nevolnosti a zvracení různý vliv na kvalitu života. Je obtížné doložit míru tohoto účinku, ale bylo prokázáno, že i při užívání antagonistů serotoninu pacienti stále uvádějí nevolnost jako nejvíce obtěžující vedlejší účinek chemoterapie, zatímco zvracení je hodnoceno jako třetí až pátý nejvíce obtěžující.
Riziko nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií souvisí s podávanými antineoplastickými látkami a s faktory souvisejícími s pacientem. Emetogenní potenciál je ovlivněn vlastní emetogenitou chemoterapeutik, kombinací látek, podávanými dávkami a rychlostí podávání. Mezi faktory související s pacientem patří: 1. pohlaví-zvýšené riziko u žen 2. věk-zvýšené riziko u mladších, premenopauzálních pacientek 3. anamnéza příjmu alkoholu-nízký chronický příjem snižuje riziko 4. anamnéza pohybové nemoci-zvyšuje riziko 5. hypereméza během těhotenství-zvyšuje riziko.
Emetogenita je komplexní jev charakterizovaný třemi složkami: nevolností, zvracením a zvracením. Nevolnost je subjektivní fenomén nepříjemného pocitu v nadbřišku a v zadní části krku, který může, ale nemusí vyústit ve zvracení; je také popisován jako pocit „špatného žaludku“. Nevolnost existuje pouze do té míry, do jaké ji definuje pacient. Zvracení je násilné vypuzování obsahu žaludku, dvanáctníku a jejuna ústní dutinou v důsledku změn nitrohrudního pozitivního tlaku. Je také popisováno jako „zvracení“. Retching, nazývaný také „suché zvracení“, je pokus o zvracení bez vyloučení jakéhokoli materiálu.
Léky používané ke zlepšení kontroly nevolnosti a zvracení zahrnují antagonisty serotoninu, antagonisty dopaminu (metoklopramid, prochlorperazin), kortikosteroidy, benzodiazepiny a fenothiaziny. Americká společnost klinické onkologie (ASCO) vypracovala pokyny pro klinickou praxi pro léčbu nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií na základě emetogenního potenciálu podávaných látek. U kombinací se středním emetogenním potenciálem se akutní emeze zvládá pomocí kortikosteroidu a antagonistů serotoninových receptorů. V současné době jsou k dispozici antagonisté serotoninových receptorů ondansetron, granisetron a dolasetron. Studie naznačují, že jsou stejně účinné při zvládání nevolnosti/zvracení/odříhnutí souvisejícího s chemoterapií. Opožděnou emezi (déle než 24 hodin po chemoterapii) lze zvládnout řadou přípravků včetně steroidů, antagonistů serotoninových receptorů nebo metoklopramidu. Doporučené kombinace zahrnují dexametazon, 8 mg po dobu 2-3 dnů, poté 4 mg po dobu 1-2 dnů a metoklopramid, 20-40 mg dvakrát denně až čtyřikrát denně po dobu 3-4 dnů, nebo Zofran 8 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů. Při kombinované chemoterapii by pacienti měli dostávat antiemetické režimy odpovídající chemoterapeutiku s nejvyšším emetickým rizikem.
Léky používané ke zlepšení kontroly nevolnosti a zvracení zahrnují antagonisty serotoninu, antagonisty dopaminu (metoklopramid, prochlorperazin), kortikosteroidy, benzodiazepiny a fenothiaziny. Americká společnost klinické onkologie (ASCO) vypracovala pokyny pro klinickou praxi pro léčbu nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií na základě emetogenního potenciálu podávaných látek. U kombinací se středním emetogenním potenciálem se akutní emeze zvládá pomocí kortikosteroidu a antagonistů serotoninových receptorů. V současné době jsou k dispozici antagonisté serotoninových receptorů ondansetron, granisetron a dolasetron. Studie naznačují, že jsou stejně účinné při zvládání nevolnosti/zvracení/odříhnutí souvisejícího s chemoterapií. Opožděnou emezi (déle než 24 hodin po chemoterapii) lze zvládnout řadou přípravků včetně steroidů, antagonistů serotoninových receptorů nebo metoklopramidu. Doporučené kombinace zahrnují dexametazon, 8 mg po dobu 2-3 dnů, poté 4 mg po dobu 1-2 dnů a metoklopramid, 20-40 mg dvakrát denně až čtyřikrát denně po dobu 3-4 dnů, nebo Zofran 8 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů. Při kombinované chemoterapii by měly pacientky dostávat antiemetické režimy odpovídající chemoterapeutiku s nejvyšším emetickým rizikem.
Studie provedené se standardními antiemetiky u žen podstupujících léčbu chemoterapií na bázi antracyklinů pro karcinom prsu ukazují úspěšnost kontroly emetik v rozmezí 60-65 %. 4. Měření nevolnosti, zvracení a zvracení
Stále je obtížné srovnávat klinické studie nevolnosti a zvracení kvůli různorodosti použitých měřicích nástrojů a různým časovým úsekům, které byly po chemoterapii sledovány. Ideální nástroj by zahrnoval hodnocení: 1. trvání a závažnost nevolnosti 2. četnost, trvání a závažnost zvracení/protahování 3. počet použitých antiemetik 4. dopad nevolnosti a zvracení na kvalitu života 5. nežádoucí účinky, které se vyskytly
5. Inhibitory protonové pumpy
I přes využití antiemetik doporučených organizací ASCO se přibližně u třetiny pacientů podstupujících chemoterapii na bázi antracyklinů stále objevuje nevolnost a zvracení. Současnou terapeutickou výzvou je najít a osvědčit metody kontroly nevolnosti a zvracení po chemoterapii.
Ačkoli patofyziologie nevolnosti a zvracení není dobře známa, víme, že chemoterapie způsobuje poškození sliznice gastrointestinálního traktu (GIT). Patobiologii poškození sliznice přehledně popsal Blijlevens a lze ji rozdělit do čtyř fází: zánětlivá fáze, epiteliální fáze, ulcerativní/bakteriologická fáze a fáze hojení. Toto poškození sliznice je obvykle samovolné a celý cyklus od poškození k hojení trvá přibližně 2 až 3 týdny. Poškození sliznice může být zvýšeno u pacientek užívajících chemoterapii a kortikosteroidy, které pacientky s karcinomem prsu vyžadují jako premedikaci. Vzhledem k tomu, že cytotoxická chemoterapie poškozuje slizniční výstelku, zůstává sliznice trávicího traktu vystavena normálním žaludečním parietálním buňkám produkujícím kyselinu. Výsledné poškození bylo pozorováno endoskopicky u pacientů podstupujících chemoterapii cytosin-arabinosidem. Potlačení sekrece kyseliny z parietálních buněk žaludku by tedy mělo snížit poškození sliznice a související příznaky.
Historická terapie gastrointestinálních potíží zahrnovala anticholinergika a také antagonisty H-2 receptorů, které pomáhají snižovat sekreci kyseliny. Blokátory H-2 receptorů byly účinné tím, že blokovaly sekreci kyseliny poháněnou histaminem, ale i přes jejich cílené působení pokračuje produkce kyseliny alternativními cestami. Nedávno byla vyvinuta skupina nových látek známých jako inhibitory protonové pumpy, které se zaměřují na poslední společnou cestu sekrece kyseliny. Tyto látky působí přímo na H+/K+-ATPázu v žaludeční parietální buňce. Protože tyto látky působí přímo na konečnou stimulační dráhu, zajišťují rychlé odstranění příznaků a spolehlivé hojení u gastroezofageální refluxní choroby a vředové choroby.
Dosud byly provedeny dvě velké klinické studie, které hodnotily účinnost inhibitorů protonové pumpy při prevenci poškození sliznice. V první studii bylo vybráno 182 pacientů s karcinomem prsu (77 pts) nebo karcinomem tlustého střeva (105 pts), kteří dostávali cyklofosfamid, metotrexát a 5-FU (CMF), respektive 5-FU. Tito pacienti byli randomizováni k podávání omeprazolu (20 mg denně), misoprostolu (analog prostaglandinu) (400 mg dvakrát denně) nebo placeba (jednou denně) po dobu dvou celých cyklů chemoterapie (56 dní). Endoskopické hodnocení (EGD) bylo provedeno jeden týden před zahájením chemoterapie a jeden týden po skončení druhého cyklu chemoterapie a porovnávalo počet erozí/vředů v žaludku a dvanáctníku. Skupina s omeprazolem měla nižší četnost a stupeň erozí ve srovnání s placebem a misoprostolem. Symptomy bolesti v nadbřišku a pálení žáhy byly u pacientů užívajících omeprazol rovněž významně nižší. Druhá studie provedená stejnou skupinou hodnotila pacienty s karcinomem prsu nebo tlustého střeva (n=228), kteří dostávali buď CMF, nebo 5-FU. Tito pacienti byli randomizováni k podávání omeprazolu 20 mg denně, ranitidinu 300 mg denně (H2 blokátor) nebo placeba jednou denně po dobu 56 dnů. EGD byla provedena, jak je uvedeno výše, před 1. cyklem a po 2. cyklu chemoterapie. Ve skupině s omeprazolem byl výskyt vředů nejnižší (n=2), následovala skupina s ranitidinem (n=8) a skupina s placebem (n=18). Příznaky bolesti v nadbřišku nebo pálení žáhy byly také významně méně časté ve skupině s omeprazolem (n=11) ve srovnání se skupinou s ranitidinem (n=13) nebo placebem (n=24). Chemoterapie byla odložena ve skupině s placebem a ranitidinem, nikoli však u pacientů dostávajících omeprazol. Tyto dvě studie prokazují schopnost inhibitoru protonové pumpy (omeprazolu) omezit poškození sliznice vyvolané chemoterapií. Ukázalo se, že ochrana sliznice před poškozením také významně snižuje četnost příznaků horní části trávicího traktu. Je třeba poznamenat, že v žádné ze studií nebyla hodnocena nevolnost nebo zvracení, protože během chemoterapie byla podávána různá antiemetika.
Esomeprazol magnesium je nejnovějším inhibitorem protonové pumpy, který byl vyvinut. Je jedinečný tím, že se jedná o S- izomer omeprazolu, a jako takový má lepší biologickou dostupnost a zvýšené hladiny ve srovnání s racemickým omeprazolem. Protože protonová pumpa je posledním krokem při tvorbě kyseliny, blokáda této pumpy způsobuje snížení žaludeční kyselosti. Tento účinek je závislý na dávce až do dávky 20-40 mg denně. Esomeprazol je v současné době klinicky indikován k léčbě erozivní ezofagitidy a symptomatické gastroezofageální refluxní choroby. Kromě toho je schválen k léčbě Helicobacter pylori u pacientů s vředovou chorobou dvanáctníku v kombinaci s amoxicilinem nebo klaritromycinem a amoxicilinem.