Úvod
V západních zemích je přibližně 15 % párů v reprodukčním věku neplodných, což je definováno neschopností počít dítě po jednom roce nechráněného pohlavního styku. Přibližně v polovině případů je za neplodnost zodpovědný mužský faktor, a to samostatně nebo v kombinaci s ženskými faktory.
Mužská neplodnost představuje jeden z nejjasnějších příkladů komplexního fenotypu s podstatným genetickým základem. Mužskou plodnost může ovlivňovat několik rizikových faktorů a příčin, včetně životního stylu, diabetu, obezity, hormonálních onemocnění, úrazu varlat, kryptorchismu, varikokély, infekcí močových cest, poruch ejakulace a chemo/radiační nebo chirurgické léčby.
Identifikovatelné genetické abnormality se podílejí na 15-20 % nejzávažnějších forem mužské neplodnosti (azoospermie), zatímco u většiny (30-60 %) neplodných mužů není stanovena jasná diagnóza; proto jsou uváděny jako idiopatické se silným podezřením na genetický podklad. To je zřejmé zejména v případech neplodnosti nebo opakovaného selhání asistované reprodukce s normálními parametry spermatu.
Mezi známé genetické příčiny mužské neplodnosti patří chromozomální abnormality (identifikovatelné analýzou karyotypu), Y-mikrodelece (identifikovatelné molekulárními technikami, zejména PCR) a mutace genů vázaných na chromozom X a autozomů (identifikovatelné molekulárními diagnostickými technikami), které na různých úrovních ovlivňují mnoho fyziologických procesů zapojených do mužské reprodukce, jako je hormonální homeostáza, spermatogeneze a kvalita spermií. Genetické asociační studie, screening genových mutací, zvířecí modely a základní výzkum v posledních několika letech jasně prokázaly vysokou prevalenci genetických příčin poruch spermatogeneze a mužské neplodnosti. Přinesly také zajímavé výsledky o nových možných genetických faktorech podílejících se na mužské plodnosti a jako prognostických markerech oplozovacího potenciálu lidských spermií. Přestavby, konkrétně změny v počtu kopií (copy number variations – CNV) v pohlavních chromozomech (identifikovatelné pomocí specifické array CGH nebo array SNP), byly spojeny se zvýšeným rizikem spermatogenní poruchy. Nedávno byly zohledněny také epigenetické mechanismy.
Studie genetiky mužské neplodnosti jsou ze své podstaty obtížné a komplikované, protože tento stav je heterogenní, má více příčin, může být klasifikován různými způsoby (klinicky, analýzou spermatu, otcovstvím) a je výsledkem složitých interakcí genů a prostředí, které je obtížné určit .
Ačkoli je v klinické praxi k dispozici poměrně malý počet genetických testů, které jsou v současné době doporučovány při diagnostickém vyšetření neplodných mužů , nový vývoj v této oblasti pravděpodobně v blízké budoucnosti naznačí možné převedení nových genetických markerů do klinické praxe. Kliničtí lékaři by si proto měli být vědomi jejich významu a předpokládané úlohy při dosahování přesnější diagnostiky odlišných spermatogenních změn, defektů spermií a prognostických informací. Genetické testy by měly být rutinně zařazovány do diagnostického vyšetření neplodných mužů. Byly navrženy různé pokyny pro správné použití těchto testů před vstupem do programu asistované reprodukce, včetně výběru testů na základě počátečního klinického hodnocení, osobní a rodinné anamnézy, fyzikálního vyšetření, údajů o spermatu a hormonálních údajů a ultrazvukové analýzy mužského reprodukčního traktu .
Tyto testy umožňují vhodnou pomoc neplodným párům, protože zkoumají příčinu neplodnosti a posuzují riziko přenosu jejich genetických vlastností . Pokud totiž přirozený výběr brání přenosu mutací způsobujících neplodnost, je také pravda, že tento ochranný mechanismus může být překonán technikami asistované reprodukce. Z toho vyplývá, že identifikace genetických faktorů mužské neplodnosti je důležitá pro vhodnou pomoc neplodným párům.
Cytogenetické vyšetření (karyotyp) a analýza mikrodelece chromozomu Y se doporučuje při diagnostickém vyšetření pacientů s neobstrukční azoospermií a těžkou oligozoospermií v důsledku selhání varlat, zatímco analýza genu CFTR pro cystickou fibrózu se doporučuje v případech obstrukční azoospermie . Vybrané případy by si zasloužily analýzu dalších genů, jako je androgenní receptor (AR), geny zodpovědné za hypogonadotropní hypogonadismus (HH), geny podílející se na sestupu varlat a kryptorchismu (INSL3, RXFP2) nebo geny zodpovědné za úplnou astenozoospermii nebo globozoospermii.
Následující text je rozsáhlejším znázorněním genetických příčin mužské neplodnosti pro lepší pochopení navrhovaného genetického testování.
.