Roth debutoval jako herec ve svých 21 letech, když hrál bílého supremacistického skinheada jménem Trevor v televizním filmu Made in Britain. Postavu z East Endu ztvárnil v kontroverzním dramatu King of the Ghetto, natočeném podle románu Farukha Dhondyho, jehož děj se odehrává v Brick Lane a který BBC odvysílala v roce 1986. V roce 1984 hrál plachého mladíka ve filmu Mikea Leigha Meantime.
V roce 1985 se objevil v televizním filmu Vražda se zrcadlem. Ve filmu Stephena Frearse The Hit si zahrál nájemného vraha-učedníka a získal cenu Evening Standard Award pro nejslibnějšího nováčka. V roce 1989 měl vedlejší roli šaškovského lokaje Mitchella ve filmu Petera Greenawaye Kuchař, zloděj, jeho žena &její milenec. V roce 1990 si zahrál roli Vincenta van Gogha ve filmu Roberta Altmana Vincent & Theo a Guildensterna ve filmu Toma Stopparda Rosencrantz & Guildenstern je mrtev.
Rothovi a dalším mladým britským hercům konce 80. let, jako byli Gary Oldman, Colin Firth, Daniel Day-Lewis, Bruce Payne a Paul McGann, se přezdívalo Brit Pack. Roth byl obsazen do role „pana Pomeranče“ ve filmu Quentina Tarantina Reservoir Dogs z roku 1992. V roce 1994 ho Tarantino obsadil do role lupiče ve filmu Pulp Fiction. Spolupracovali také na filmu Čtyři pokoje z roku 1995, kde hrál Teda. Za roli Archibalda Cunninghama ve filmu Rob Roy získal cenu BAFTA za nejlepší mužský herecký výkon ve vedlejší roli a také nominaci na Oscara za nejlepší mužský herecký výkon ve vedlejší roli a nominaci na Zlatý glóbus.
V roce 1996 hrál v hudební komedii Woodyho Allena Všichni říkají: Miluji tě. Dále si zahrál roli „Dannyho Boodmana T. D. Lemona 1900“ ve filmu Legenda o 1900 a ve stejném roce se podílel na filmu Gridlock’d. Jako režisér debutoval v roce 1999 filmem The War Zone, filmovou verzí románu Alexandra Stuarta. V roce 2001 ztvárnil generála Thadea ve filmu Tima Burtona Planeta opic. Roth byl původní volbou pro roli Severuse Snapea ve filmové sérii o Harrym Potterovi, ale kvůli Planetě opic ji odmítl.
V roce 2001 byl zvažován pro roli Hannibala Lectera ve filmu Hannibal, než se vrátil Anthony Hopkins a roli získal zpět. Objevil se ve filmech Francise Forda Coppoly Mládí bez mládí a Michaela Hanekeho Funny Games, poté hrál ve filmu Neuvěřitelný Hulk roli Emila Blonského / Abomination, důstojníka britské Royal Marines Commandos ruského původu. Režisér Hulka Louis Leterrier byl Rothovým fanouškem a pro časopis Empire uvedl: „Je skvělé sledovat, jak se z normálního kokotského kluka stane superhrdina!“
V letech 2009 až 2011 hrál ve filmu Lie To Me (Lži mi) Cala Lightmana, experta na řeč těla, který pomáhá místním a federálním policejním organizacím při vyšetřování zločinů. Od mládí je fanouškem skupiny Monty Python a v roce 2009 se objevil v televizním dokumentu Monty Python: (Lawyers Cut). V roce 2010 se Roth objevil na obalu studiového alba skupiny Manic Street Preachers z roku 2010 Postcards from a Young Man.
V roce 2012 byl oznámen jako předseda poroty sekce Un Certain Regard na filmovém festivalu v Cannes 2012. Zahrál si hlavní roli prezidenta FIFA Seppa Blattera ve filmu United Passions (Spojené vášně) o řídícím orgánu fotbalu, který byl uveden v roce 2014 u příležitosti 110. výročí založení FIFA a mistrovství světa ve fotbale 2014. V roce 2015 si zahrál ve filmu Kronika, který se dočkal omezeného uvedení v roce 2016. Později získal nominaci na Independent Spirit Award za nejlepší mužskou hlavní roli. Roth se s Tarantinem znovu setkal ve filmu The Hateful Eight (2015), kde hrál Osvalda Mobraye/Engličana Peta Hicoxe. V roce 2019 se měl Roth objevit v Tarantinově filmu Tenkrát v Hollywoodu, ale jeho scény byly vystřiženy. Měl by si zopakovat roli Emila Blonskyho / Abomination v připravovaném seriálu She-Hulk od Disney+, který se odehrává v Marvel Cinematic Universe.