Glukóza v plazmě se volně filtruje přes glomerulární bariéru. U dospělého člověka o hmotnosti 70 kg s rychlostí glomerulární filtrace 120 ml – min-1 na 1,73 m2 a průměrnou celodenní koncentrací glukózy v plazmě 120 mg/dl (6,7 mmol/l) přechází denně z krevního řečiště do preurinu ∼200 g glukózy. Kdyby se nedělo nic jiného, celotělová hmotnost volné glukózy (přibližně 20 g v distribučním objemu 250 ml/kg) by se vyprázdnila za méně než 3 hodiny. To, co této katastrofě brání, je na jedné straně prakticky úplná reabsorpce glukózy na úrovni ledvin a na druhé straně přesně sladěná modulace endogenního uvolňování glukózy (hlavně játry a možná i samotnými ledvinami).
Ledviny jsou dobře uzpůsobeny k provádění kombinované reabsorpce glukózy a sodíku. V segmentu S1/S2 proximálního tubulu je ve vysoké míře exprimován člen rodiny transmembránových proteinů SGLT (sodium glucose transporter), SGLT-2- kódovaný v genu SLC5, který kotransportuje filtrovanou glukózu a sodík do cytoplazmy tubulárních buněk. Za segmentem S1/S2 podél segmentu S3 proximálního tubulu se nachází další izoforma SGLT-SGLT-1, která je hojně exprimována v enterocytu a která rovněž provádí spojený kotransport sodíku a glukózy. Na bazolaterální membráně tubulární buňky ovlivňuje glukózový transportér jiné rodiny, GLUT-2, přenos intracelulární glukózy do intersticia facilitovaným transportem (prostřednictvím Na+-K+-ATPázy).
Nedávné podrobné fyziologické studie (1) na buňkách lidských embryonálních ledvin (HEK293T) koexprimujících lidské SGLT-2 a SGLT-1 prokázaly, že na rozdíl od dlouholetého přesvědčení (2,3) mají obě izoformy podobnou afinitu ke glukóze (v rozmezí 2-5 mmol/l), vysokou afinitu k sodíku, ale rozdílnou k sodíku:glukózy (1:1 u SGLT-2 a 2:1 u SGLT-1) a podobnou elektrogenitu. Podíl reabsorpce glukózy v ledvinách in vivo způsobený aktivitou každého z obou transportérů je komplexní funkcí závislou na jejich anatomickém uspořádání v řadě, jejich rozdílném poměru vazby na sodík, počtu kopií a rychlosti obratu proteinů.
Kinetika manipulace s glukózou v ledvinách in vivo je schematicky znázorněna na obr. 1.
. Se zvyšující se koncentrací glukózy v plazmě a rychlostí filtrace glukózy lineárně stoupá reabsorpce až ke svému maximu (TmG) při rozprostřeném prahu plazmatické glukózy (tradičně 180 mg/dl), po kterém se lineárně začíná zvyšovat exkrece. Simulace na obr. 1 ukazuje účinek snížení TmG o 30 %: posun křivky vylučování doleva předpovídá významnou glykosurii – až 30 g denně – v intervalu koncentrace glukózy 150-130 mg/dl. Při 50% snížení TmG by se glykosurie objevila při plazmatické hladině glukózy 90 mg/dl a stoupla by na 80 g denně při plazmatické hladině glukózy 150 mg/dl, tj. v normoglykemickém rozmezí.
Druhým problémem je, že při selektivní inhibici SGLT-2 není nikdy dosaženo úplné blokády renální reabsorpce glukózy. Dokonce i SGLT-2 nulové myši reabsorbují třetinu filtrované glukózy (15) a dapaglifozin – selektivní inhibitor SGLT-2 ve fázi III klinického vývoje – způsobuje při nejvyšších dávkách maximálně ∼50% inhibici (16), zatímco neselektivní inhibitor, chlorizin, reabsorpci blokuje úplně. Možná, že SGLT-1 hraje v ledvinách větší roli, než se dosud předpokládalo (1). Regulace exprese SGLT-2 v závislosti na glykémii, kinetika vazby glukózy a koncentrace inhibitoru v lumen proximálního tubulu a vliv klesající glomerulární filtrace jsou dalšími úrovněmi složitosti, které je třeba prozkoumat.
Nakonec je zajímavý zvýšený příjem kalorií, který následuje po inhibici SGLT-2 u transgenních myší (9) a velmi pravděpodobně i u diabetických pacientů (12-14). Podobnost s hyperfagií u pacientů s akutním diabetem ukazuje na energetické senzorové dráhy spuštěné glykosurií, které se přenášejí ve specifických oblastech mozku a přenášejí se dále do jater, aby modulovaly produkci glukózy (17). V této souvislosti je dále zajímavé, že funkční exprese SGLT byla nedávno zmapována v několika oblastech mozku, včetně hypotalamu (18).
Je zřejmé, že glykosurie urazila dlouhou cestu od pouhého příznaku dekompenzovaného diabetu k nástroji, který umožní poznat další fyziologii a s největší pravděpodobností pomůže léčit glukózovou toxicitu u člověka.
PŘÍSPĚVKY
Nebyly hlášeny žádné potenciální střety zájmů relevantní pro tento článek.
Poznámky
-
Viz přiložený původní článek, str. 890.
- © 2011 by the American Diabetes Association.
Čtenáři mohou tento článek použít, pokud je dílo řádně citováno, použití je vzdělávací a nevýdělečné a dílo není pozměněno. Podrobnosti viz http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/.
- ↵
Hummel CS, Lu C, Loo DD, Hirayama BA, Voss AA, Wright EM. Transport glukózy lidskými ledvinovými Na+/D-glukózovými kotransportéry SGLT1 a SGLT2. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14-C21
- ↵
- Hediger MA,
- Rhoads DB
. Molekulární fyziologie sodíko-glukózových kotransportérů. Physiol Rev 1994;74:993-1026pmid:7938229
- ↵
- Pajor AM,
- Randolph KM,
- Kerner SA,
- Smith CD
. Inhibitor binding in the human renal low- and high-affinity Na+/glucose cotransporters [Vazba inhibitorů v lidských ledvinových kotransportérech s nízkou a vysokou afinitou k Na+/glukóze]. J Pharmacol Exp Ther 2008;324:985-991pmid:18063724
- ↵
- Farber SJ,
- Berger EY,
- Earle DP
. Vliv diabetu a inzulínu na maximální kapacitu renálních tubulů reabsorbovat glukózu. J Clin Invest 1951;30:125-129pmid:14814204
- ↵
- Mogensen CE
. Maximální tubulární reabsorpční kapacita pro glukózu a renální hemodynamika během rychlé hypertonické infuze glukózy u normálních a diabetických osob. Scand J Clin Lab Invest 1971;28:101-109
- ↵
- Rahmoune H,
- Thompson PW,
- Ward JM,
- Smith CD,
- Hong G,
- Brown J
. Transportéry glukózy v lidských ledvinových proximálních tubulárních buňkách izolovaných z moči pacientů s diabetem nezávislým na inzulínu. Diabetes 2005;54:3427-3434pmid:16306358
- ↵
- Santer R,
- Kinner M,
- Lassen CL,
- et al
. Molekulární analýza genu SGLT2 u pacientů s renální glykosurií. J Am Soc Nephrol 2003;14:2873-2882pmid:14569097
- ↵
- Rossetti L,
- Smith D,
- Shulman GI,
- Papachristou D,
- DeFronzo RA
. Korekce hyperglykémie pomocí chlorizinu normalizuje citlivost tkání na inzulin u diabetických potkanů. J Clin Invest 1987;79:1510-1515pmid:3571496
- ↵
Jurczak MJ, Lee H-Y, Birkenfeld AL, et al. delece SGLT2 zlepšuje homeostázu glukózy a zachovává funkci β-buněk pankreatu. Diabetes 2011;60:890-898
- ↵
- Komoroski B,
- Vachharajani N,
- Boulton D,
- et al
. Dapagliflozin, nový inhibitor SGLT2, vyvolává u zdravých osob glykosurii závislou na dávce. Clin Pharmacol Ther 2009;85:520-526pmid:19129748
-
- Komoroski B,
- Vachharajani N,
- Feng Y,
- Li L,
- Kornhauser D,
- Pfister M
. Dapagliflozin, nový selektivní inhibitor SGLT2, zlepšil kontrolu glykémie během 2 týdnů u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Clin Pharmacol Ther 2009;85:513-519pmid:19129749
- ↵
- Wilding JP,
- Norwood P,
- T’joen C,
- Bastien A,
- List JF,
- Fiedorek FT
. Studie dapagliflozinu u pacientů s diabetem 2. typu užívajících vysoké dávky inzulínu plus inzulínové senzitizéry: použitelnost nové léčby nezávislé na inzulínu. Diabetes Care 2009;32:1656-1662pmid:19528367
-
- Ferrannini E,
- Ramos SJ,
- Salsali A,
- Tang W,
- List JF
. Monoterapie dapagliflozinem u pacientů s diabetem 2. typu s nedostatečnou kontrolou glykémie dietou a cvičením: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3. Diabetes Care 2010;33:2217-2224pmid:20566676
- ↵
- Bailey CJ,
- Gross JL,
- Pieters A,
- Bastien A,
- List JF
. Účinek dapagliflozinu u pacientů s diabetem 2. typu, kteří mají nedostatečnou kontrolu glykémie metforminem: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Lancet 2010;375:2223-2233pmid:20609968
- ↵
Vallon V, Platt KA, Cunard R, et al. SGLT2 mediaates glucose reabsorption in the early proximal tubule. J Am Soc Nephrol 2011;22:104-112
- ↵
- Meng W,
- Ellsworth BA,
- Nirschl AA,
- et al
. Objev dapagliflozinu: účinný, selektivní renální inhibitor sodík-dependentního glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) pro léčbu diabetu 2. typu. J Med Chem 2008;51:1145-1149pmid:18260618
- ↵
- Lam TK
. Neuronální regulace homeostázy pomocí snímání živin. Nat Med 2010;16:392-395pmid:20376051
- ↵
Yu AS, Hirayama BA, Timbol G, et al. Functional expression of SGLTs in rat brain. Am J Physiol Cell Physiol 2010;299:C1277-C1284
.